PM2.5也称为细颗粒物，是指粒径小于等于2.5 μm的大气颗粒物质，由于其粒径小，比表面积大，易富集多环芳烃等有机物、各种重金属等无机物及病原微生物等，并可以随着人的呼吸进入体内导致心血管和呼吸系统疾病。肺癌因其患病率持续增高且病因复杂，和空气质量的变化密切相关而受到重视。为了进一步探讨大气细颗粒物和肺癌之间的关系，本文拟对PM2.5的来源、组成与理化性质，PM2.5对肺癌的流行病学研究和对肺癌的发病机制进行综述。
1 PM2.5的来源、组成和理化性质 1.1 PM2.5的来源大气细颗粒物的来源非常复杂，通常情况下可分为人为污染和天然污染，前者主要包括燃料燃烧和机动车尾气，后者主要由于自然原因形成，如沙尘暴。Brown等[1-2]通过对美国亚利桑那州长达两年的PM2.5监测数据发现，PM2.5的交通来源比例达42%，工业排放为31%，而尘土达到了25%。在我国现阶段，燃烧一直是城市颗粒物的主要贡献之一，特别是在有采暖期和非采暖期之分的城市，燃煤在采暖期的贡献率远大于非采暖期[3-4]；在工业区，煤烟尘的污染明显高于非工业区。在北京的非采暖期、上海市中心及厦门等一些沿海城市，机动车尾气的贡献率大于燃烧型的贡献率。在我国的西北地区，土壤尘的贡献率明显高于南方地区及欧美地区[5-6]，这可能与地理位置及植被覆盖率有关。
1.2 PM2.5的组成和理化性质PM2.5的组成成分多且复杂，通过对PM2.5源解析研究表明，PM2.5的化学组成一般分为以下5类：有机碳、无机碳、重金属元素、水溶性离子及多环芳烃类。其中无机盐和碳组分的比例最高，黄薇等[7]在2006—2008年间，对西安的PM2.5的成分分析发现，硫酸盐、铵盐和有机碳比例占到50%。无机元素主要包括S、K、Ca及Fe、Zn、Pb、Mn、Ni、Cd、Cr等重金属元素。其中，Ca、Zn、Fe、Pb、Cu已被证实能诱导细胞发生氧化应激反应，因此PM2.5可能对细胞造成严重的氧化和炎性损伤[8]。Sørensen等[9]发现，Cr、V和DNA的氧化损伤有密切的相关性，但其他重金属元素却没发现DNA的氧化损伤效应。近来研究表明PM2.5导致机体损伤与颗粒物PM2.5中镍(Ni)的作用有关。Lippmann[10]报道，提高PM2.5中镍浓度，小鼠心率增加，而降低PM2.5中镍浓度，心率减慢；环境空气颗粒物中镍(Ni)和钒(V)的浓度与死亡率显著差异有关联，而与颗粒物其它成分无关。Franklin[11]通过对美国25个社区的调查显示，当PM2.5含有更高剂量的Al(0.58%)、Ar(0.55%)、S(0.51%)、Si(0.41%)和Ni(0.37%)时，人群死亡率将增加。碳组分一般由无机碳和有机碳组成，前者主要指由化石燃料完全或不完全燃烧产生的CO和CO2，同时也是导致全球温室效应的元凶。最受人关注的是PAHs，被动物实验证明具有致癌、致畸、致突变作用，Sørense等[9]也发现，PM2.5上面吸附的PAHs与DNA的氧化损伤有极高的相关性。
PM2.5的化学组成并不是特别的固定和一致，和PM2.5的来源、气候因素(温度、湿度、风速)、地区差异都有关系。同时PM2.5的毒性大小与其自身的成分往往密切相关。
2 PM2.5与肺癌关系的流行病学研究进展PM2.5能够增加人类肺癌的患病风险已经得到了许多流行病学研究的证实[12-16]。其中最有名的是Turner和Næss Ø 进行的两个队列研究，Turner等[17]通过对加拿大渥太华地区188 699个不吸烟者的26年队列研究发现1 100人死于肺癌，并且PM2.5与肺癌之间具有明显的相关性，同时发现PM2.5浓度每增加10 μg/m3，肺癌死亡率增加15%~27%，在相同教育和年龄的情况下，肺癌死亡率不存在性别差异，并且相对于正常身体质量指数的人群，具有肺部疾病的人群中肺癌的死亡率更高。Næss Ø 等[18]通过对挪威奥斯陆年龄处在51~90岁之间的6年队列研究发现，在相同的暴露条件下，性别之间的肺癌死亡率也是没有差异，同时，老年人患肺癌的风险更高可能和老年人的机体免疫功能及老年人具有的基础性肺部疾病有关。同时，Forastiere等[19]通过对意大利9个城市年龄大于65岁的老年人群研究发现，当PM2.5浓度每增加10 μg /m3，死亡率增加0.75%，而在85岁以上的人群中更明显；特别是在富裕阶层的人群中，发现相关性更加明显，尤其是在患有糖尿病和肺部疾病的老年人中，死亡率增加1.03%和0.84%。由于PM2.5在绝大部分流行病学研究中使用年平均PM2.5浓度，这种水平并不能充分代表暴露人群中肺组织的暴露情况，同时，PM2.5对肺癌的死亡率还往往与季节有关，Peng等[20]通过对美国200个城市的季节性PM2.5污染浓度和肺癌死亡率的研究发现，PM2.5浓度每增加10 μg/m3时，春夏秋冬的死亡率依次增加0.14%、0.36%、0.14%、0.15%，夏季的死亡率增加最明显，这种死亡率的季节性差异在美国的东北部特别明显，而在南部则相关性较低。同时在流行病学调查中也存在许多混杂因素。即使在许多研究中对性别、年龄、国民生产总值和气候等因素标化后，仍不能完全消除混杂因素的影响, 特别是在选择老年人群为研究对象时，由于其对肺癌的易感性较高，以及人群之间的遗传性差异，均有可能影响研究结果的准确性[21]。肺癌的患病风险还往往与PM2.5成分有关，Kam等[22]把洛杉矶的通勤者所处的环境分为5类，并且对这5类进行成分分析，发现PM2.5中的PAH与肺癌的患病率有明显的相关性，因此，在今后的大气污染物对人类健康影响的流行病学研究中，应该对PM2.5的成分进行分析，然后把人类的健康影响特异性归因于PM2.5中的某种成分当中去，可以为防止PM2.5的污染对人体的影响采取针对性的防护措施。
3 PM2.5导致肺癌的机制学说目前对于PM2.5与肺癌之间的关系很大程度体现在流行病学研究方面。由于PM2.5的独特物理特征以及复杂的化学组成使得探讨其对肺癌的致病机制变得十分困难，对于PM2.5的致癌机制都处于假说阶段，如氧化应激学说、基因突变学说、内质网应激和炎症机制学说、Th1/Th2亚群失衡学说、NFAT信号通路与肺癌的机制学说。许多研究表明，PM2.5可能通过氧化应激和炎症刺激等对机体造成损害。PM2.5的毒性与其形态、粒径、化学组成有着密切的关系。一方面易感人群可能对PM2.5有超常的反应，另一方面PM2.5可能作为化学激惹物，刺激免疫细胞分泌大量细胞因子，导致肺部损伤和引起肺癌的发病和死亡。
3.1 氧化应激与基因突变学说体外研究显示PM2.5中的可溶性金属成分进入细胞后，通过金属依赖的Fention反应能刺激细胞产生大量的活性氧，特别是羟自由基[23-24]。但同时有研究发现当去除PM2.5表面的可溶性金属离子时，剩余成分依然能对肺部产生氧化应激，并且还发现其产生氧化应激的能力强于可溶性金属离子[25-26]。羟自由基的大量产生能够给机体带来非常大的损伤，其中危害最大的就是羟自由基攻击DNA造成损伤，现在公认的检测羟自由基导致DNA损伤的生物标志物是8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)[27]。Sørensen等[28]通过对来自于哥本哈根的49位学生进行1年的研究发现，当钒、铬离子浓度增加1 μg/L时，肺泡灌洗液淋巴细胞中的8-OHdG浓度分别升高1.9%和2.2%，其他金属离子没有发现导致淋巴细胞中8-OHdG的浓度变化。当人体暴露于PM2.5的剂量每增加10 μg/m3，淋巴细胞中DNA中的8-OHdG浓度增加11%[29]。Healey等[30]用500 μg的PM2.5染毒于A549细胞(一种肺上皮的Ⅱ型细胞)24 h后，进行彗星实验和P-32测量DNA断裂情况，发现PM2.5能诱导严重的毒性损伤。
3.2 内质网应激和炎症机制学说Watterson等[31]用浓度分别为12.5 μg/mL和25 μg/mL的PM2.5染毒于人体支气管上皮细胞24 h后发现，人体支气管上皮细胞的相关翻译后的修改未折叠蛋白明显增加，如六核糖体蛋白、热休克蛋白-27、和蛋白激酶相关蛋白磷酸化和激活转录因子-6，同时也明显增加了ATF-4(人工转录因子)、Hsp(热休克蛋白)70和Hsp(热休克蛋白)90，从而导致C-反应蛋白的释放。这项研究表明PM2.5增加内质网的应激和未折叠反应蛋白的含量可能是同一个机制，从而导致一系列细胞凋亡、炎症反应及超敏反应。也有研究者认为颗粒物进入肺内后，作为化学激惹物，刺激肺细胞分泌大量的细胞因子，导致肺部弥漫性炎症，造成肺部的损伤。研究认为，从使用燃油的发电厂采集的居民区油烟飞灰可导致RAW264.7巨噬细胞TNF-α、IL-6和IL-8分泌增加，提示PM2.5与炎性介质的释放有关[32]。贾玉巧[33]证实，城区PM2.5能够刺激人肺成纤维细胞产生TNF-α、IL-6和IL-8，说明PM2.5对肺成纤维细胞具有炎性损伤作用，且随着浓度的增加，炎性损伤作用增强。
3.3 Th1/Th2亚群失衡学说随着国家城市化的进程和经济水平不断发展，肺癌的发生率在逐渐升高。由于PM2.5粒径的特性，沉积在下呼吸道的颗粒物中绝大多数是PM2.5。研究者发现PM2.5往往会吸附很多重金属及多环芳烃等人类致癌物。PM2.5可能作为一种载体将一些致癌物质带入呼吸道及肺部。细胞因子是免疫细胞和某些非免疫细胞分泌和合成的一类生物活性蛋白，其与免疫功能的调控密切相关。许多毒理学研究表明[34-36]，PM2.5可抑制Th1型淋巴细胞，引起IL-2表达的改变，同时伴随免疫功能的降低，导致Th2型细胞优势，增高人群对肺癌的易感性。
3.4 NFAT信号通路与肺癌的关系有研究显示，PM2.5对肺淋巴细胞的免疫毒性作用是通过NFAT信号通路发挥作用的[37-38]。肿瘤的形成需经历多个步骤。T细胞的活化需要特定的抗原信号介导所提供的共刺激如CD2和CD8分子，当收到这些信号之后，细胞内一系列的信号被触发，包括钙动员和蛋白激酶C(PKC)激活，导致细胞因子的产生和增殖。在这个过程中关键的几个转录因子易位，其中最重要的是NFAT家族。NFAT被活化后立即转移至细胞核内，同时激活许多细胞因子和细胞表面的受体基因，其中包括IL-2，IL-4[39-40]等。NFAT家族在免疫系统是广泛表达的。然而在正常的人类T细胞中，只有NFAT1、NFAT2和NFAT4。有研究发现[41]NFAT1在正常T细胞的主要形态是组成型表达，是肿瘤抑制因子。NFAT4在T细胞受到刺激时表达是非常低的，而NFAT2在受到刺激后表达往往会升高，并且具有致瘤性。在乳腺癌、骨癌及肺癌等许多肿瘤中发现NFAT2的表达水平升高[42]。
4 PM2.5与肺癌关系的研究展望随着中国城市进程化的加速及居民生活水平的提高，机动车数量日益剧增。PM2.5的污染所带来的环境健康效应问题愈来愈严重。虽然欧美等发达国家对PM2.5与肺癌关系的研究得到了飞速的发展和重视，但我国在这方面的研究还是非常的少，特别是在PM2.5与肺癌之间的前瞻性队列研究非常少，国内绝大部分停留在对PM2.5的成分及来源、以及人群病例队照、短期的队列研究等。PM2.5的毒性作用规律及其致癌机制的研究，将继续是本领域研究的重点。此外，环境毒理学研究的新技术，可以为本学科的发展提供技术支持。总之，PM2.5将会迎来毒性研究的快速发展新时代，将会为国家政府控制PM2.5提供强有力的证据和措施。
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