2. 贵州省基础药理重点实验室
环境内分泌干扰物(Environmental Endocrine Disrupters，EEDs)是一类能改变内分泌系统的功能，进而对生物体整体、后代及种群造成负面影响的外源性化合物或混合物[1]。研究证实，EEDs与人类发育异常[2]、代谢紊乱[3]及癌症发生密切相关[4-5]，可通过核激素受体、甾体或非甾体激素受体以及阿片受体等多种途径来干扰激素的合成、代谢和生物功能，从而引起机体内分泌功能紊乱，严重危害人类健康。
壬基酚(nonylphenol，NP)是EEDs的典型代表，用于工业原料，在环境中污染极为广泛，由于其分子结构与人体内雌二醇(E2)分子结构相似，具有模拟雌激素与体内雌激素受体结合，干扰机体的内分泌代谢，导致健康危害效应。NP能在水生动物体内高度蓄积，随着食物链进入机体产生不良影响[6]。动物实验发现NP对垂体、睾丸及卵巢等内分泌腺体及多个系统均有不利影响[7-10]。本文就NP及其对机体多个系统影响的研究进展综述如下。
1 壬基酚的理化性质NP是非离子表面活性剂壬基酚聚氧乙烯醚的主要降解产物[11]，是化学式为C6H4(OH)C9H19的几种不同异构体的总称，其中最主要的一种是4NP，分子量为220，体内、外试验证明NP具有雌激素样活性[12]。NP难溶于水，易溶于有机溶剂，具有高度脂溶性, 难于降解，具有生物积累性。NP作为氧化剂制备合成洗涤剂、增湿剂、润滑油等，应用于化学工业，农药，医药等行业[13]。
已有多个国家报道NP能通过聚氧乙烯醚的降解向环境中释放[14]，60%进入水体环境。与国外相比，我国河流中的NP污染更为严重[15-16]。NP进入人体的主要途径为通过食物经消化道摄入：一方面，随工业废水和生活污水排放入河流及海洋的NP，通过水或水生动物食物链传递进入人体内；另一方面，食用被聚苯乙烯塑料包装袋污染的食品经口腔进入人体。最近发现，NP也可通过皮肤渗入机体血液。研究表明，儿童在玩耍塑料玩具时，玩具中存在的环境雌激素NP的溶出量随汗液和唾液用量、浸渍时间的增加而增加[17]。研究表明，NP在机体内以脂肪组织及实质性组织含量较高，动物体内NP可能主要经肝脏随胆汁排出[18]。水生动物群体可作为水及淤泥中脂溶性物质NP富集的贮存库，在评估NP的环境接纳力时, 应综合考虑其环境相关浓度及生物富集作用。
2 污染现状和生物负荷目前我国每年的壬基酚聚氧乙烯醚(NPEs)产量是50 000 t[19]，NP环境污染面极为广泛，2007年我国武汉市河流中检出NP含量1.94~32.85 μg/L[20]；瓶装饮用水检测出的NP浓度约7.9 ng/L[21]；广州自来水中的NP最高浓度为1 987 ng/L[22]；在重庆，水处理过程中NP的去除率为62%~94%，末梢自来水中NP的浓度最高为2.7 μg/L [23]。人群调查发现，台湾一项研究表明，常食深海鱼油的妇女乳汁中NP含量4.47 μg/kg[24]，日本、德国、意大利妇女乳汁中NP含量分别为0.65~1.4 μg/kg[25]、0.3 μg/kg [26]、32 μg/L[27]。我国的一项研究表明，性早熟患儿血清中NP含量16.68 ng/mL，然而，这项调查中更值得重视的结果是，作为对照的正常儿童，每一例血清中均检测到NP，说明目前正常儿童已经较普遍地暴露于NP[28]中。虽然人类每天暴露剂量不大，但暴露途径之多，环境中低浓度NP长时间暴露会产生生物富集作用，机体实际接触量会远远高于这个水平。因此，评价NP对机体的毒性作用具有重要的现实意义和紧迫性。
3 壬基酚对机体的影响目前认为NP极有可能是一种全身性多脏器的化学毒性物质，从NP引起大鼠出生体重明显降低分析，NP可能对大鼠多个系统的发育均有影响。不少学者指出，NP除了内分泌干扰作用外，在环境相关浓度下对机体多种器官有高度毒性作用[2-3, 12, 30]。NP可与多组织器官的雌激素受体结合发挥雌激素样作用，阻碍机体整体、细胞和分子水平的信号传导；NP也可能通过毒性对鱼类、两栖动物及哺乳动物产生广泛的不良作用，包括影响生殖、内分泌、免疫、神经等系统的功能和促癌作用。
3.1 壬基酚对生殖系统的影响NP进入人体或动物体后，主要通过模拟或改变体内性激索水平，干扰内分泌系统的正常功能，表现出生殖毒性等。有关NP生殖毒性的研究报道较多[10, 31]，但关于NP对子代生殖系统毒性和胚胎发育毒性的研究相对较少。研究表明，NP与β雌二醇竞争结合雌激素受体破坏雄性大鼠的生精稳态，引起大鼠青春发育后期生殖功能的紊乱和性腺发育异常, 进而减少和降低精子生成的数量和质量[29]。许洁等[30]观察壬基酚对仔鼠生殖毒性发现：暴露于80~ 200 mg/kg/d，雄性仔鼠的睾丸、前列腺重量及脏器系数、精子活动度、附睾尾精子计数、睾丸每日精子生成量和血清睾酮均显著下降。推测原因可能为：① 高剂量NP暴露于胚胎期可能直接透过胎盘屏障致胚胎毒性，使暴露组平均每窝总仔数、每窝活仔数显著降低；② 该暴露期，胎鼠体内内分泌系统脆弱，暴露于雌激素样物质NP，会导致仔鼠成长过程中体内的性激素代谢紊乱。因此，NP对激素的干预是导致出生、生长发育迟缓和各项生理发育指标改变的主要原因。
3.2 壬基酚对内分泌系统的影响EEDs可干扰胰岛β细胞的生理功能，促进细胞凋亡，最终诱发胰岛素抵抗和糖尿病[32]。Wada等[33]发现围产期暴露NP，雄性子代脂肪组织内11β—羟化类固醇脱氢酶1的活性和肾上腺内醛固酮合成酶的活性增加。另一研究指出，0.5 mg/kg NP引起仔代大鼠脂肪细胞分化异常和导致肥胖[34]。
3.3 壬基酚对免疫系统的影响免疫系统是外源性化学物比较敏感的系统，各个生理环节从配子的生成与成熟，精卵结合，胚胎着床，胎盘形成母—胎关系, 分娩直至泌乳等都受免疫系统调节。机体免疫毒性的阈值往往较小，长期小剂量接触某些外源性化学物质后，机体实质器官没有出现明显损害，却能表现出对免疫系统的影响。NP被认为具有一定的免疫毒性，可影响细胞因子的分泌。Iwata[35]发现NP等内分泌干扰物能刺激T淋巴细胞、B淋巴细胞，并且调节巨噬细胞中肿瘤坏死因子和IL-1等因子免疫活性。外周血淋巴细胞亚群数量或比值是判断机体细胞免疫水平和免疫调节平衡功能的参数，子代实验表明，从孕期哺乳期持续到第64 d暴露于NP的SD子鼠，其体内自然杀伤细胞活性降低，淋巴细胞亚群数量减少，说明NP可引起机体免疫应答平衡紊乱，导致免疫功能异常[36]。NP还可促使免疫细胞凋亡，使胸腺细胞Fas和Fasl的mRNA表达量升高[37]。马全祥等[38]用1‰NP喂食小鼠30 d后发现小鼠腹腔巨噬细胞吞噬和清除异物功能明显降低，表明NP对小鼠的非特异性免疫功能有抑制作用。
3.4 壬基酚对神经系统的影响现有资料表明NP具有神经行为毒性[30]。邓茂先[39]实验发现NP染毒后母鼠可表现出神经行为改变，即母鼠拒绝哺乳仔鼠，且有咬食子宫的极端表现，高剂量NP能影响大鼠腺垂体细胞正常增殖[40]。整体动物实验中，NP可使大鼠弓状核神经元单位放电形式发生改变，弓状核与雄性大鼠黄体生成激素及睾酮分泌密切相关[41]；机制研究发现NP能够显著抑制脑组织中抗凋亡基因的转录，诱导炎症因子的表达[42-43]；卵巢切除的成年大鼠皮下注射NP后发现，大脑皮质功能改变与NP影响脑内激素受体有关[44]；另有研究表明NP可抑制促黄体素的分泌[45]。以上研究说明NP可以通过血脑屏障，影响脑正常功能的发挥。
3.5 壬基酚的促癌作用体外实验表明：NP能够通过抑制细胞凋亡而发挥其促进乳腺癌细胞MCF-7、前列腺癌细胞PC-3增殖作用，提示NP能通过抑制细胞凋亡而促进肿瘤发展[46]。NP、双酚A等雌激素样物质能够明显促进前列腺癌细胞PC-3增殖，将静止期细胞向S期推进，提高细胞增殖指数，提示NP这类内分泌干扰物可能与睾丸癌、前列腺癌及男性生殖系统发育异常、生殖障碍有密切关系[39]。
3.6 壬基酚的其他毒性作用不少学者指出, 环境相关浓度的NP对机体多种器官有高度毒性作用，可引起机体整体健康水平的下降，如严重贫血, 肝、肾等器官结构改变等，病理切片可见细胞灶状坏死，伴炎细胞浸润[47-48]。研究表明[49]，从母体暴露持续到出生后第50 d，幼鼠暴露50 mg/kg/d NP时，出现肝组织病变；暴露剂量为75 mg/kg/d时，即有67%雄性和53%雌性幼鼠罹患多囊性肾病；而剂量达150 mg/kg/d时，幼鼠100%患发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)。范奇元[50]对成年大鼠经消化道染毒的亚慢性实验结果也显示肝、肾可能是NP作用的主要靶器官，损伤原因可能是由于酚类的原浆毒性所致。
3.7 壬基酚的作用机制由于NP的作用受多因素影响，如暴露途径、暴露环境、药效学及药动学、相应血清蛋白结合能力、生物浓缩效应等, 加之其流行病学资料十分有限，还无法全面确定NP对机体各系统影响的作用机制，目前推测的机制有以下几种。
3.7.1 通过雌激素受体介导的通路发挥作用NP化学结构与E2相似，可竞争性抑制E2作为配体与靶器官雌激素受体结合，NP与雌激素受体(ER)结合后，形成配体—受体复合物与DNA结合区的DNA反应元件结合，诱导或抑制靶基因的转录，启动一系列雌激素依赖性生理生化过程[51]。Sakazaki等[52]研究表明NP可作用于小鼠淋巴细胞上的ER-α，模拟雌激素的作用，明显抑制淋巴细胞有丝分裂；逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)结果显示，雄性和雌性小鼠脾脏细胞中ER-α的表达都明显降低；影响机体执行正常特异性免疫应答功能。
3.7.2 作用于细胞信号传导通路NP可通过影响细胞信号传递途径发挥作用：Ca2+作为细胞内第二信使，在维持细胞的结构和功能方面有许多重要的作用，NP因其脂溶性质能嵌入细胞膜并在其中蓄积，降低细胞膜上的Ca2+泵活性，通过影响干扰机体各组织细胞内钙稳态途径发挥作用。Michelanli等[53]研究发现未成年幼鼠睾丸微粒体膜上Ca2+泵蛋白的表达较成年大鼠至少高两倍以上, 推测NP可干扰钙信号通路，破坏细胞Ca2+内环境，从而抑制大鼠睾丸细胞内质网Ca2+-ATP和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，阻止ATP酶的磷酸化，使磷酸化的ATP酶处于低稳定态。
3.7.3 促细胞凋亡NP可调控生精细胞Fas系统中Fas和Fasl，使其表达量增加，促进睾丸细胞的凋亡，从而直接影响雄性生殖系统的发育，致睾丸支持细胞及间质细胞数量的减少[54]；同样，NP也可通过毒性作用使胸腺细胞Fas和Fasl的mRNA表达量升高，导致免疫细胞凋亡[37]。
4 结语NP对人类健康的潜在危害已引起学术界和公众的极大关注，评估NP对机体影响时，不仅要考虑其对内分泌干扰作用，还应综合考虑其整体毒性作用。另外，在环境中人们可同时接触多种环境雌激素，存在NP与其它化合物之间的联合作用，更增加了其危险作用的复杂性，而现阶段人们对NP与其它环境雌激素之间在体外体内的联合作用知之甚少，对人类身体发育影响证据不足，难以对其作出客观的危险度评定。说明将来研究任务的艰巨性，但也提出了今后的研究方向，大致归纳为以下几个方面：① 大力开展流行病学调查，了解不同人群的NP实际接触水平，对身体发育障碍，内分泌紊乱及相关肿瘤的人群分布进行监测；② 进一步从细胞水平和分子水平深入研究NP的毒作用机理；③ 扩大NP对人类各生理系统的影响研究，作出危险评价和综和评定；④ 了解NP与其它环境雌激素之间的相互作用和联合作用。
| [1] | 时国庆, 李栋, 卢晓坤, 等. 环境内分泌干扰物质的健康影响与作用机制[J]. 环境化学, 2011, 30(1): 212–223. |
| [2] | Mao Z, Zheng YL, Zhang YQ. Behavioral impairment and oxidative damage induced by chronic application of nonylphenol[J]. Int J Mol Sci, 2010, 12(1): 114–127. doi: 10.3390/ijms12010114 |
| [3] | Senthil KS, Kavitha C, Ramesh M, et al. Toxicity studies of nonylphenol and octylphenol:hormonal, hematological and biochemical effects in Clarias gariepinus[J]. J Appl Toxicol, 2011, 31(8): 752–761. doi: 10.1002/jat.v31.8 |
| [4] | Pisapia L, Del Pozzo G, Barba P. Effects of some endocrine disruptors on cell cycle progression and murine dendritic cell differentiation[J]. Gen Comp Endocrinol, 2012, 178(1): 54–63. doi: 10.1016/j.ygcen.2012.04.005 |
| [5] | Kang NH, Hwang KA, Kim TH, et al. Induced growth of BG-1 ovarian cancer cells by 17β-estradiol or various endocrine disrupting chemicals was reversed by resveratrol via downregulation of cell cycle progression[J]. Mol Med Report, 2012, 6(1): 151–156. |
| [6] | 曹向可, 钱庆增, 董静, 等. 壬基酚在雌性大鼠体内的分布与清除[J]. 现代预防医学, 2010, 37(23): 4418–4422. |
| [7] | Dang VH, Choi KC, Jeung EB. Estrogen receptors are involved in xenoestrogen induction of growth hormone in the rat pituitary gland[J]. J Reprod Dev, 2009, 55(2): 206–213. doi: 10.1262/jrd.20147 |
| [8] | Choi JS, Oh JH, Park HJ, et al. miRNA regulation of cytotoxic effects in mouse Sertoli cells exposed to nonylphenol[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2011, 9: 126. doi: 10.1186/1477-7827-9-126 |
| [9] | Lagos CR, Moreno RD. Contribution of environmental pollutants to male infertily:a working model of germ cell apoptosis induced by plasticizers[J]. Biol Res, 2012, 45(1): 5–14. doi: 10.4067/S0716-97602012000100001 |
| [10] | Yu PL, Lin HW, Wang SW, et al. Effects of nonylphenol on the production of progesterone on the rats granulosa cells[J]. J Cell Biochem, 2011, 112(9): 2627–2636. doi: 10.1002/jcb.v112.9 |
| [11] | 刘丽君, 李文岩. 水中壬基酚的去除研究进展[J]. 黑龙江环境通报, 2011, 35(4): 33–35. |
| [12] | Xu J, Wang Y, Yu J, et al. Immune effects of nonylphenol on offspring of rats exposed during pregnancy[J]. Hum Ecol Risk Assess, 2010, 16(2): 444–452. doi: 10.1080/10807031003670485 |
| [13] | 雷炳莉, 刘倩, 孙延枫, 等. 内分泌干扰物4-壬基酚的水质基准探讨[J]. 中国科学(地球科学), 2012, 42(5): 657–664. |
| [14] | Michael D. Vincent. Nonylphenol:An overview and its determination in oysters and wastewaters and preliminary degradation results from laboratory experiments[J]. Microchem J, 2009, 92(1): 112–118. doi: 10.1016/j.microc.2009.02.005 |
| [15] | Wang L, Wu Y, Sun H. Distribution and dissipation pathways of nonylphenol polyethoxylates in the Yellow River:Site investigation and lab-scale studies[J]. Environ Int, 2006, 32(7): 907–914. doi: 10.1016/j.envint.2006.06.012 |
| [16] | Lou L, Cheng G, Yang Q, et al. Development of a novel solid-phase extraction element for the detection of nonylphenol in the surface water of Hangzhou[J]. J Environ Monit, 2012, 14(2): 517–523. doi: 10.1039/C1EM10731C |
| [17] | 孙春云, 张克荣, 程小艳, 等. 模拟汗液和唾液对塑料玩具中7种环境雌激素的溶出实验[J]. 中国卫生检验杂志, 2006, 16(1): 32–34. |
| [18] | US EPA. Aquatic life ambient water quality criteria-nonylphenol. Office of Water 4304T, EPA-822-R-05-005. Washington DC:US Environmental Protection Agency Office of Water, Office of Science and Technology, 2005.[EB/OL].(2012-10-16).[2013-01-04] http://www.epa.gov/waterscience/criteria/aqlife.html. |
| [19] | Ferrara F, Fabietti F, Delise M, et al. Alkylphenolic compounds in ediblemolluscs of the Adriatic Sea[J]. Environ. Sci Technol, 2001, 35(15): 3109–3112. doi: 10.1021/es010508h |
| [20] | Wu ZB, Zhang Z, Chen SP, et al. Nonylphenol and octylphenol inurban eutrophic lakes of the subtropical China[J]. Fresenius Environ Bull, 2007, 16(3): 227–234. |
| [21] | Amiridou D. Alkylphenols and phthalates in bottled waters[J]. Hazard. Mater, 2011, 185(1): 281–286. doi: 10.1016/j.jhazmat.2010.09.031 |
| [22] | Li X, Ying G, Su HC, et al. Simultaneous determination and assessmentof 4-nonylphenol, bisphenol A and triclosan in tap water, bottled water and baby bottles[J]. Environ.Int, 2010, 36(6): 557–562. doi: 10.1016/j.envint.2010.04.009 |
| [23] | Shao B. Nonylphenol and nonylphenol ethoxylates in river water, drinking water, and fish tissuesin the area of Chongqing, China[J]. Arch. Environ. Contam. Toxicol, 2005, 48(4): 467–473. doi: 10.1007/s00244-003-0266-3 |
| [24] | Chen GW, Ding WH, Ku HY, et al. Alkylphenols in human milk and their relations to dietary habits in central Taiwan[J]. Food and Chemical Toxicology, 2010, 48(8): 1939–1944. |
| [25] | Otaka H, Yasuhara A, Morita M, et al. Determination of bisphenol A and 4-nonylphenol in human milk using alkaline digestion and cleanup by solid phaseextraction. Ana[J]. Science, 2003, 19(35): 1663–1666. |
| [26] | Guenther K, Heinke V, Thiele B, et al. Endocrinedisrupting nonylphenols are ubiquitous in food[J]. Environ Sci. Technol, 2002, 36(3): 1676–1680. |
| [27] | Ademollo N, Ferrara F, Delise M, et al. Nonylphenol and octylphenol in human breast milk[J]. Environ. Int, 2008, 34(41): 984–987. |
| [28] | 芦军萍. 环境内分泌干扰物引致儿童性早熟的机理及其中药治疗研究[D]. 上海: 博士学位论文, 2007: 15-20. http://cdmd.cnki.com.cn/article/cdmd-10246-2007068533.htm |
| [29] | Woo GH, Shibutani M, Ichiki T, et al. A repeated 28-day oral dose toxicity study of nonylphenol in rats, based on the 'Enhanced OECD Test Guideline 407' for screening of endocrine-disrupting chemicals[J]. Arch Toxicol, 2006, 7(18): 1245–1247. |
| [30] | Jie X, Yang W, Jie Y, et al. Toxic effect of gestational exposure to nonylphenol on F1 male rats[J]. Birth Defects Research (Part B), 2010, 89(5): 418–429. doi: 10.1002/bdrb.v89:5 |
| [31] | Aly HA, Domènech O, Banjar ZM. Effect of nonylphenol on male reproduction:analysis of rat epididymal biochemical markers and antioxidant defense enzymes[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2012, 261(2): 134–141. doi: 10.1016/j.taap.2012.02.015 |
| [32] | Gaido KW, Leonard LS, Lovell S, et al. Evaluation of chemicals with endocrine modulating activity in a yeast-based steroid hormone receptor gene transcription assay[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1997, Mar; 143(1): 205–212. |
| [33] | Wada K, Sakamoto H, Nishikawa K, et al. Life style-related diseases of the digestive system:endocrine disruptors stimulate lipid accumulation in target cells related to metabolic syndrome[J]. J Pharmacol Sci, 2007, 105(2): 133–137. doi: 10.1254/jphs.FM0070034 |
| [34] | Hao CJ, Cheng XJ, Xia HF, et al. The endocrine disruptor 4-nonylphenol promotes adipocyte differentiation and induces obesity in mice[J]. Cell Physiol Biochem, 2012, 30(2): 382–394. doi: 10.1159/000339032 |
| [35] | Iwata M, Eshima Y, Kagechika H, et al. The endocrine disruptors nonylphenol and octylphenol exert direct effects on T cells to suppress Th1 development and enhance Th2 development[J]. Immunol Lett, 2004, 94(1-2): 135–139. doi: 10.1016/j.imlet.2004.04.013 |
| [36] | Karrow NA, Guo TL, Delclos KB, et al. Nonylphenol alters the activity of splenic NK cells and the numbers of leukocyte subpopulations in Sprague-Dawley rats:a two-generation feeding study[J]. Toxicology, 2004, 196(3): 237–245. doi: 10.1016/j.tox.2003.11.009 |
| [37] | Yao G, Hu Y, Liang J, et al. Nonylphenol-induced thymocyte apoptosis is related to Fas/FasL pathway[J]. Life Sci, 2005, 6(13): 783–786. |
| [38] | 马全祥, 范雪晖, 毛泽善. 壬基酚对小鼠免疫功能的影响[J]. 中国公共卫生, 2004, 2(2): 188–189. doi: 10.11847/zgggws2004-20-02-40 |
| [39] | 邓茂先. 环境雌激素双酚A和NP生殖发育毒性效应及分子机理研究[D]. 成都: 四川大学博士学位论文, 2010, 93-97. http://d.wanfangdata.com.cn/Thesis/Y392769 |
| [40] | 夏茵茵, 詹平, 张渝. NP对大鼠腺垂体细胞增殖的影响[J]. 预防医学情报杂志, 2005, 21(3): 261–262. |
| [41] | 许洁, 秦伟. NP对雄性大鼠弓状核神经元单位放电的影响[J]. 现代医药卫生, 2007, 23(1): 5–6. |
| [42] | Zhang YQ, Mao Z, Zheng YL, et al. Elevation of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression in the mouse brain after chronic nonylphenol exposure[J]. Int J Mol Sci, 2008, 9(10): 1977–1988. doi: 10.3390/ijms9101977 |
| [43] | 毛缜. 环境激素NP对小鼠神经毒性作用及其分子生物学机制研究[D]. 北京: 博士学位论文, 2008, 5-7. http://cdmd.cnki.com.cn/article/cdmd-10290-2008196394.htm |
| [44] | Funabashi T, Nakamura T J, Kimura F. p-Nonylphenol, 4-tert-octylphenol and bisphenol A increase the expression of progesterone receptor mRNA in the frontal cortex of adult ovariectomized rats[J]. Neuroendocrinol, 2004, 16(2): 99–104. doi: 10.1111/j.0953-8194.2004.01136.x |
| [45] | Furuta M, Funabashi T, Kawaguchi M, Nakamura TJ, Mitsushima D, Kimura F. Effects of p-Nonylphenol and 4-tert Octylphenol on the Anterior Pituitary Functions in Adult Ovariectomized Rats[J]. Neuroendocrinology, 2004, 84(1): 14–20. |
| [46] | 余增丽, 张立实, 吴德生. 环境雌激素对乳腺癌细胞MCF-7凋亡的影响[J]. 环境与职业医学, 2002, 19(6): 348–351. |
| [47] | Zha J, Wang Z, Wang N. Histological alternation and vitellogenin induction in adult rare minnow after exposure to ethynylestradiol and nonylphenol[J]. Chemosphere, 2007, 66(3): 488–495. doi: 10.1016/j.chemosphere.2006.05.071 |
| [48] | 马全祥, 毛泽善, 袁向山, 等. 壬基酚对小鼠肝脏显微结构的影响[J]. 新乡医学院学报, 2006, 23(3): 229–230. |
| [49] | Cooper S, Latendresse JR, Doerge DR. Dietary modulation of p-nonylphenol induced polycystic kidneys in male Sprague-Dawley rats[J]. Toxicol Sci, 2006, 91(2): 631–642. doi: 10.1093/toxsci/kfj171 |
| [50] | 范奇元. 壬基酚对雄性生殖系统的潜在危害[D]. 复旦大学博士学位论文, 2001, 9-10. http://d.wanfangdata.com.cn/Thesis/Y400944 |
| [51] | 富英群, 杨德文, 侯咏. 环境荷尔蒙的研究现状[J]. 中国国境卫生检疫杂志, 2005, 28(2): 112–115. |
| [52] | Sakazaki H, Ueno H, Nakamuro K. Estrogen receptor alpha in mouse splenic lymphocytes:possible involvement in immunity[J]. Toxicol Lett, 2002, 133(2-3): 221–229. doi: 10.1016/S0378-4274(02)00203-5 |
| [53] | Michelangeli F, Tovey S, Lowes DA, et al. Can phenolic plasticising agents affect testicular development by distubing intercelluar calcium homeostasis?[J]. Biochem Soc Trans, 1996, 24(2): 293. doi: 10.1042/bst024293s |
| [54] | 韩晓冬, 汪旭莹, 沈苏南, 等. 壬基酚对体外培养大鼠睾丸支持细胞凋亡影响的研究[J]. 中国预防医学杂志, 2004, 5(4): 443–445. |