全氟化合物(PFCs)是一类人工合成的具有碳氟共价键结构的有机化合物，其化学性质非常稳定，且具有良好的疏水疏油性，从20世纪50年代开始就广泛应用于防火泡沫、纺织品、室内装潢、表面处理、工业清洗剂、表面活性剂、地板抛光剂及个人卫生用品等诸多工业生产和生活用品中，有些PFCs甚至作为血浆代用品应用于生物医学领域^[1]。PFCs的结构特性使其很难降解，可在环境介质中持久存在并被生物体富集。目前在水体、底泥、动物组织和人类血液等样品中均检出了PFCs^[2]。由于PFCs的生物富集性及潜在的生物毒性，这类化合物越来越受到人们的关注。其中全氟辛烷磺酸(PFOS)和全氟辛酸(PFOA)是两种最具代表性的PFCs。

研究表明，PFOS与PFOA可引起肝脏毒性^[3]、心血管毒性^[4]、免疫系统毒性^[5]、甲状腺毒性^[6]、生殖毒性^[7]和神经毒性^[8]。由于神经系统对外源化合物比较敏感，毒性效应也较其他系统严重和持久，因此在这些研究中，PFOS和PFOA的神经毒性倍受关注。动物实验表明，PFOS和PFOA可透过胎盘屏障和血脑屏障富集于胚胎和脑组织^[9-10]，引起乳鼠认知功能、运动功能及空间记忆功能损伤^[11-12]，并且导致行为缺陷，这种毒作用可持续到成年期，暴露于PFOS的成年大鼠也出现惊厥和易激惹现象^[13]，然而神经毒性机制尚未完全清楚。本文总结PFOS和PFOA对神经系统的毒性及其作用机制。

1 改变钙离子通道及钙稳态

钙信号作为神经元内信号传导的中心环节介导着神经系统的发育和功能完善，但是钙增高对细胞存在损伤作用。刘冰等^[14]采用连续灌胃染毒的方法，探讨PFOA经口急性染毒对大鼠海马细胞内钙离子浓度的影响，发现PFOA暴露可使血清和脑组织中PFOA浓度增加，也引起大鼠海马神经元钙离子升高。过量钙沉积于线粒体内导致能量代谢障碍，激活钙调蛋白等胞质钙敏感信使以及蛋白酶、磷酸酶，引起细胞膜结构破坏和病理性钙震荡。同时PFOS和PFOA还可改变内质网膜上的1, 4, 5-三磷酸肌醇受体(IP3R)和蓝尼锭(ryanodine，Rya)受体状态，使细胞内钙库过度释放，导致钙超载^[15]。也有研究表明PFOS可以导致大鼠中枢神经系统中兴奋性氨基酸浓度升高^[16]，激活NMDA受体操纵的钙通道，同时促进突触后电位去极化作用开通Na⁺、K⁺依赖性Ca²⁺通道，引起NMDA受体介导的海马辐射层神经通路刺激的点燃效应，导致GABA能神经元突触后电位敏感性降低，减少突触后膜对兴奋性氨基酸的抑制作用^[17]，加剧钙离子内流，引起细胞内钙超载。细胞内钙超载可引发自由基产生、代谢酶失活、细胞膜衰竭、细胞骨架的破坏和线粒体呼吸链中断等一系列病理改变，进而影响神经递质的释放、膜内外信息传递、酶活性调节及基因表达，甚至造成神经元死亡。

2 影响神经递质表达

天冬氨酸与谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，其释放增加可导致神经兴奋性活神经毒性作用增强。李莹等^[16]通过染毒大鼠(PFOS剂量为50、100和200 mg/kg)，利用免疫组织化学方法和显微图像分析技术分析大鼠脑组织切片中谷氨酸反应阳性细胞的阳性面积比，平均积分吸光度情况，发现大鼠大脑皮层、海马、小脑中两指标与对照组相比均明显升高，说明PFOS可导致谷氨酸表达水平上调。故认为中枢神经系统中谷氨酸含量的升高可能是PFOS神经毒性机制之一。

王烈等^[18]及杨小湜等^[19]用高效液相色谱法测定大鼠脑组织中谷氨酸、天冬氨酸、氨基丁酸及甘氨酸含量，发现大鼠经低剂量(25 mg/kg)的PFOS染毒后，氨基丁酸、甘氨酸的含量缓慢降低，同时天冬氨酸与谷氨酸含量先降低后恢复，使大鼠行为表现为嗜睡、行动迟缓。脑组织中兴奋性氨基酸总量的下降可能是与PFOS抑制兴奋性氨基酸的合成以及降解增加有关。这一结果与前期报道有所不同，可能是染毒剂量不同所致。

3 诱发神经系统细胞凋亡

PFOS能引起细胞肿胀，染色质浓缩、边集明显以及凋亡小体等特征性变化。流式细胞仪检测结果显示亚G1期出现凋亡峰，凋亡细胞百分比呈浓度依赖性升高。说明PFOS可能通过诱导细胞凋亡而影响细胞增殖。深入研究发现PFOS可引起线粒体膜势能降低，膜通透性改变导致线粒体功能障碍，释放细胞色素C等凋亡因子进入胞质，同时产生过量的ROS，ROS通过氧化线粒体心磷脂，线粒体DNA和线粒体重要的蛋白质，对线粒体造成氧化损伤^[20]，进而诱导细胞凋亡。也有研究证实ROS水平升高可引起小脑颗粒细胞ROS依赖性蛋白激酶C(PKC)表达水平也随之升高^[21]。PKC可激活多种蛋白激酶级联启动细胞凋亡信号，同时转位至线粒体诱导细胞色素C等凋亡因子的释放，核转位启动核内凋亡通路诱导细胞凋亡。

Zhang等^[22]通过染毒鼠N9小胶质细胞探讨PFOS引起神经细胞凋亡机制，采用实时定量PCR检测凋亡相关基因表达情况，发现p53基因及Bax基因表达明显上调。认为Bax与Bcl-2比例升高刺激细胞色素C从线粒体释放入胞质，激活caspase-9，使其与Apaf-1结合从而激活caspase-3，通过水解或灭活细胞关键蛋白质引起小胶质细胞凋亡。

4 影响血脑屏障通透性

血脑屏障是由脑微血管内皮细胞及其间的紧密连接、星形胶质细胞足突、细胞基膜和周细胞共同组成的一个细胞复合体。其中脑微血管内皮细胞之间的紧密连接是血脑屏障的结构与功能的基础^[23]。跨膜蛋白、胞质附着蛋白及细胞骨架蛋白共同组成了紧密连接^[24]。免疫荧光观察正常脑微血管内皮细胞间occludin和claudin-5蛋白呈现特征性的多边形并线性排列，形成连续条带状的紧密连接，细胞间未见裂隙。PFOS染毒血脑屏障模型后，紧密连接结构减少甚至解体，内皮细胞间可见明显裂隙。进一步检测发现跨细胞电阻明显降低，HRP通量显著升高，而且具有时间和浓度依赖性。结果说明PFOS暴露可导致血脑屏障通透系数增加，其机制可能与三磷酸激酶信号传导通路的激活有关^[25]。

5 诱发炎症反应

中枢神经系统的炎症主要与胶质细胞的增生活化以及炎症细胞的浸润有关。激活的胶质细胞过度产生炎症因子IL-1B和TNF^[26]，而这些炎症因子与神经退行病变相关^[27]。星形胶质细胞反应性增生后，过度表达的S-100B也可导致神经炎症和神经功能紊乱^[28]。通过观察SD孕鼠从GD0到GD20暴露PFOS致幼鼠脑组织的胶质样炎症反应，发现PFOS可导致幼鼠星形胶质细胞反应性增生，GFAP和S100B表达增多，并伴随着炎症因子和致炎症转录因子的表达增加，使脑组织产生胶质样炎症反应。

6 对突触形成和突触可塑性的影响

Liao等^[29]的研究表明，急性PFOS接触可导致海马神经元突触的急性兴奋性毒性，慢性接触能抑制突触的发生与分化。曾怀才^[30]通过电镜观察海马CA1区的超微结构发现PFOS导致突触小泡密度呈剂量依赖性下降，突触间隙宽度呈剂量依赖性增加。用QPCR和WB观察到突触标志物syn和syp的表达水平下降，认为子宫暴露PFOS可损伤突触的超微结构并改变突触小泡相关蛋白表达水平。这些蛋白的活性与认知功能有关，同时参与胞吐作用及神经递质传递，其基因表达水平改变将影响突触可塑性和突触后膜长时程增强效应(LTP)，导致仔鼠认知功能缺陷，影响大脑的正常发育。

综上所述，目前对于PFOA和PFOS引起的神经毒性已有了初步认识，然而在引发神经毒性的过程中，启动的神经传导通路很多，某些信号传导通路被异常激活，而某些却受阻，形成了错综复杂的调控网络，人们尚不清楚他们的毒作用全貌，有待于进一步深入。继续探索PFOA和PFOS神经毒性的机制，研究其毒作用敏感指标可以为预防PFOA和PFOS引发的神经毒性提供依据。但到目前为止，大部分对神经毒性机制的研究还存在一定局限性，研究对象大多是实验动物和细胞模型，结果外推到人的适用性还并不清楚，仍需进一步研究。