2. 河北联合大学冀唐学院
, , Wang Xianhua1
矽肺是一种由于长期大量吸入含有游离SiO2粉尘导致的以肺组织广泛性纤维化为主的肺部疾患，其发病率高，危险性大，是一类对劳动者危害严重的职业病。随着对趋化因子在损伤修复和纤维增生方面研究的不断深入，大量研究结果表明趋化因子在矽肺纤维化发病过程中起着关键作用。现就近几年有关趋化因子在矽肺方面的研究进展综述如下。
1 趋化因子的分子结构和分类趋化因子是一类分子量约8~12 kD、对白细胞有趋化作用的可诱导的分泌型蛋白，现已发现50余种，其氨基酸序列和空间结构保持高度同源性，所有成员都含有4个半胱氨酸并形成特征性二硫键[1]。人类趋化因子根据NH2端的两个半胱氨酸的位置状态，将趋化因子分为4个亚类：CXC类、CC类、C类和C3XC类；其中CXC型趋化因子根据其结构功能区第1个半胱氨酸前是否存在ELR(Glu-Leu-Arg)结构，又可分为ELR+CXC和ELR-CXC趋化因子[2]。趋化因子受体不仅在中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞表达，在上皮细胞、成纤维细胞等结构细胞表面也有表达。趋化因子与其特异性受体相结合并借助信号转导参与人体多种病理生理过程。
2 趋化因子与炎症反应在肺纤维化中的作用大量研究表明，在肺纤维化损害区有中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种炎细胞的浸润，炎细胞聚集肺部后被激活，释放大量的细胞因子、氧自由基、炎症介质等。细胞和炎症介质、细胞因子等之间相互作用，刺激成纤维母细胞增殖，产生和分泌的胶原增加，引起胶原的沉积，形成纤维化。Strieter[3]认为尽管不是所有炎症都可能发展为纤维化，但纤维化的确由炎症启动并且维持。肝纤维化时，随着慢性肝炎患者炎症程度的加重，患者血清纤维化指标HA(透明质酸)、LN(层粘蛋白)、PC(型前胶原)、C(型胶原)明显升高，肝组织炎症反应程度与肝纤维化程度密切相关[4]。Kuhn等[5]报道肺纤维化是继发于炎症后的肺结构重塑。炎症反应是肺纤维化的必经之路，而炎细胞的募集、浸润受到多种趋化因子调节，趋化作用可能是趋化因子参与肺纤维化的重要机制。研究证实趋化因子CC家族的成员巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)和单核细胞趋化因子-1(MCP-1) 与肺纤维化关系最密切[6]。
CC家族趋化因子的主要靶细胞是单核巨噬细胞和淋巴细胞，在肺纤维化发病过程中，巨噬细胞的聚集、活化不仅可以分泌致纤维化因子，并能直接刺激纤维母细胞增生，胶原蛋白分泌增加。研究发现肺纤维化早期，肺内MIP-1α高表达，可引起各种炎性细胞向肺内聚集，抑制MIP-1α生物活性可在肺纤维化早期减少中性粒细胞向肺内聚集，后期明显减少肺泡巨噬细胞聚集，并明显抑制肺成纤维细胞合成胶原[7]。对肺纤维化患者开胸活检提示MCP-1蛋白高表达，应用MCP-1阻断剂可抑制其趋化活性，减少单核细胞向肺泡间隔和肺泡腔内聚集，进而发挥抗纤维化作用[8]。
3 趋化因子与成纤维细胞表型转化在肺纤维化中的作用间质纤维化是矽肺最主要的病理变化，其根源是间质中的胶原纤维分泌增加，其关键的效应细胞为肌成纤维细胞(Myofibrob Last, MFb)，MFb比普通成纤维细胞具有更强的增殖和分泌胶原的能力，是造成细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)沉积增加的重要来源[9]。肌成纤维细胞特征性的表达α-平滑肌肌维细胞动蛋白(α-Smooth Muscle Actin，α-SMA)，大多为肺成纤维细胞发生功能和表型转化而来[10]。Kuhn和McDonald[11]在肺纤维化患者的肺部成纤维细胞灶中发现表达α-SMA的肌成纤维细胞。Phillips等[12]研究证实在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型以及人的肺纤维化病灶中CXCL12/CXCR4在肺成纤维细胞向MFb的转化过程中发挥了重要的作用。Xu等[13]研究发现，博莱霉素致小鼠肺纤维化后，CXCL12在其支气管灌洗液及外周循环血液中增加明显，CXCR4+成纤维细胞在肺中也相应增加；给予CXCR4+抑制剂，明显阻滞成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，肺纤维化程度减轻。CXCL12/CXCR4生物轴能够促进成纤维细胞向MFb转化，可能促进了肺纤维化进程。
4 趋化因子与血管重构在肺纤维化中的作用异常的血管生成和重构可能是肺纤维化的触发和推动因素，是肺纤维化形成过程中的关键环节[14]。异常失控的血管生成不但可以引起炎症反应的加剧和组织修复过度，而且引发成纤维细胞增殖，胶原纤维大量沉积，最终导致肺纤维化[15]。Turner-Warwick[16]最早在1963年即报道特发性肺间质纤维化(IPF)患者肺内新生血管增多。随后的研究发现肺纤维化早期肺组织伴有明显的新生血管生成[17]，这与Turner-Warwick的报道一致，揭示了异常的血管生成在肺纤维化中的重要作用。CXC趋化因子能够通过多种方式调节血管生成，其中ELR+ CXC趋化因子与内皮细胞相应受体结合后促进血管生成，如白细胞介素(IL) -8、生长相关性癌基因α(Groα)、生长相关性癌基因β(Groβ)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8；相反ELR-CXC均为强有力的抑制新生血管因子，如血小板因子-4(PF-4)、诱导蛋白-10(IP-10)、单核因子(MIG)、IL-12、IL-18、CXCL4、CXCL9、CXCL10和CXCL11。ELR+CXC与ELR-CXC的相对平衡对肺毛细血管床维持其正常结构发挥重用。在博来霉素诱导的肺纤维化中，CXCL2和CXCL3的表达水平与肺纤维化有直接联系；然而给博来霉素诱导的动物内源性的注入CXCL10或CXCL11时，肺纤维化显著减少[18]。Keane等[19]检测IPF患者肺组织匀浆中IL-8(ELR+CXC)含量明显高于对非肺间质疾病患者，而IP-10(ELR-CXC)含量明显降低。动物实验研究发现，用基因重组IP-10注射博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠后，肺纤维化程度明显减轻，其抗纤维化作用很可能与抑制新生血管的效应有关。由此可见ELR+ CXC/ ELR-CXC趋化因子的比例失衡是异常血管生成致肺纤维化性修复的重要因素，并且促血管生成趋化因子(ELR+CXC)在肺纤维化的发病过程中占优势。
5 结语根据目前的研究可知，众多的趋化因子在肺纤维化的发生发展过程中起重要的作用，然而趋化因子及其受体在肺纤维化中的作用机制尚待进一步探究，它们又能够影响众多因子参与纤维化进程。随着趋化因子及其受体在肺纤维化中作用机制的不断探究，可能为矽肺的早期防治和治疗提供新的理论依据；深入了解其信号转导途径，尝试特异性趋化因子拮抗剂，可能是防治矽肺的新前景。
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