急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常见的胃肠急症之一，通常表现为轻度自限性疾病，特征为胰腺无菌性炎症，死亡率较低^[1]。然而，约20%的AP患者可能发展为重症，导致胰腺坏死、感染、全身性炎症反应及持续性多器官功能衰竭，甚至死亡^[2-3]，给医疗系统和社会带来巨大负担^[4-5]。尽管大多数AP患者能够完全康复，但部分患者可能发展为复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）。研究显示，17%~29%的AP患者经历过一次或多次复发^[6-8]。频繁的AP发作不仅给患者带来身心痛苦和经济负担，还可能导致胰腺不可逆损伤，严重影响患者生活质量。目前在AP复发与病情严重程度之间的关系上，不同研究的结论存在分歧^[9-10]。先前研究表明，许多RAP患者出现胰腺坏死，且RAP患者中的重症比例及并发症发生率高于初发AP患者^[10]。但也有研究发现，RAP的严重程度低于初发AP^[9]。

近年来，我国AP的病因结构比例发生了明显变化，其中高甘油三酯血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）的比例逐年上升，在过去十年中逐渐成为AP的主要原因之一^[11-12]。此外，已有研究表明高甘油三酯血症与胰腺炎复发密切相关^[13]。本研究旨在探讨HTG-AP的发作次数与疾病严重程度之间的关系。

1   资料和方法

1.1   研究对象

本研究采用回顾性队列研究方法，病例资料来源于扬州大学附属医院，收集2013年1月至2021年12月收治的因AP住院患者的资料。纳入标准：（1）年龄18~75岁；（2）入院诊断为HTG-AP；（3）在发病后7 d内入院并在入院时接受系统的实验室检查。排除标准：（1）有肿瘤病史；（2）严重肝胆疾病；（3）因同一次发作导致反复多次住院。本研究已获扬州大学附属医院伦理委员会批准。

1.2   诊断标准和评估工具

HTG-AP诊断标准为AP患者的空腹血清甘油三酯水平≥11.3 mmol/L，或在5.65~11.3 mmol/L范围内且伴有乳糜血清，同时排除其他AP病因^[14]。若1例患者经历了2次或更多次的AP发作，并且每次发作之间至少间隔3个月，则诊断为RAP^[15]。病情严重程度诊断分级采用2012年修订版亚特兰大诊断分级标准^[16]，分为轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重症急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。采用床旁急性胰腺炎严重程度指数（bedside index for severity in acute pancreatitis，BISAP）评分^[17]和CT严重程度指数（CT severity index，CTSI）评分^[18]分别对患者病情进行评估。

1.3   资料收集

收集患者的人口统计学资料和临床资料，人口统计学资料包括年龄、性别、BMI，临床资料包括吸烟史、饮酒史、基础疾病（糖尿病、高血压、冠心病、脂肪肝）、AP发作情况、发作距治疗时间、实验室指标、影像学数据、局部并发症、器官功能衰竭和住院时间等。所有数据均由2名研究人员独立从医院信息系统中获取和记录，以确保数据的准确性。

1.4   统计学处理

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。对于正态分布且方差齐的数据，以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析。对于非正态分布的数据，以M（Q₁，Q₃）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。对于分类数据，以例数和百分数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。采用logistic回归分析评估复发次数对疾病严重程度的影响。检验水准（α）为0.05。

2   结果

2.1   各组HTG-AP患者一般资料

从扬州大学附属医院2013年1月到2021年12月收治的病例中筛选出1 409例因AP入院的患者，其中符合纳入和排除标准的HTG-AP患者共305例。305例HTG-AP患者中，217例（71.15%）为初发（初发组），56例（18.36%）为首次复发（首次复发组），32例（10.49%）复发次数≥2次（多次复发组）。与初发组相比，首次复发组和多次复发组的发作距治疗时间缩短（P＜0.001）；初发组住院时间长于首次复发组（P＝0.008）。在基础疾病方面，3组合并高血压、糖尿病、脂肪肝的比例差异无统计学意义（均P＞0.05），但合并冠心病的比例差异有统计学意义（P＝0.022），表现为多次复发组和首次复发组高于初发组。在性别、年龄、BMI、吸烟史和饮酒史方面，3组之间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表 1。

2.2   各组HTG-AP患者病情严重程度比较

由表 2可见，HTG-AP患者复发次数与病情严重程度分级有关（P＝0.007），初发组中重度AP（MSAP及SAP）患者占比为25.81%（56/217），高于首次复发组的12.50%（7/56），两组均远低于多次复发组的43.75%（14/32）。此外，3组患者BISAP评分和CTSI评分差异有统计学意义（均P＜0.05），表现为多次复发组的评分高于其他两组（图 1）。

图  1  各组HTG-AP患者BISAP评分和CTSI评分比较

HTG-AP：高甘油三酯血症性急性胰腺炎；BISAP：床旁急性胰腺炎严重程度指数；CTSI：计算机断层扫描严重程度指数.

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除上述分级及评分标准外，并发症同样是评估AP严重程度的重要指标。由表 2可见，3组患者全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）发生率差异接近有统计学意义（P＝0.058），表现为多次复发组高于首次复发组；3组患者胸腔积液发生率差异有统计学意义（P＝0.035），表现为初发组和多次复发组高于首次复发组；3组患者器官功能衰竭和腹水发生率差异均无统计学意义（P＝0.830、P＝0.204）。此外，28例患者（9.18%）出现胰腺/胰周局部并发症，其中18例（5.90%）发生急性胰周液体积聚（acute peripancreatic fluid collection，APFC），8例（2.62%）发生急性坏死物积聚（acute necrotic collection，ANC），2例（0.66%）发生胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocyst，PPC），未见包裹性坏死（walled-off necrosis，WON）和感染性胰腺坏死（infected pancreatic necrosis，IPN）。3组之间胰腺/胰周局部并发症的总发生率及APFC发生率差异有统计学意义（P＝0.025、P＝0.007），表现为多次复发组高于其他两组。

2.3   AP复发次数对疾病严重程度影响的logistic回归分析

采用logistic回归分析评估AP复发次数与疾病严重程度之间的关系，疾病严重程度指标包括修订版亚特兰大诊断分级、局部并发症及系统并发症。结果显示，与初发组相比，首次复发组的中重度AP（MSAP及SAP）和胸腔积液发生风险较低（OR＝0.411，95%CI 0.176~0.959，P＝0.040；OR＝0.387，95%CI 0.185~0.810，P＝0.012）；相比之下，多次复发与中重度AP和胰腺/胰周局部并发症发生风险增高有关（OR＝2.236，95%CI 1.044~4.790，P＝0.038；OR＝3.096，95%CI 1.177~8.142，P＝0.022）。

3   讨论

本研究将复发性HTG-AP患者细分为首次复发组和多次复发（≥2次）组，研究结果显示，首次复发患者的病情相对初发的HTG-AP患者较轻，而多次复发患者的病情较初发和首次复发患者更为严重。

大量研究表明，与其他病因引起的AP相比，HTG-AP患者的病情更为严重，表现为更高的ICU入住率、延长的住院时间、更高的器官功能衰竭发生率及更高的SIRS发生率^{[9, 19]}。目前，HTG-AP的发病机制尚不完全清楚。研究发现，大量甘油三酯在胰腺脂蛋白脂肪酶的作用下水解成游离脂肪酸（free fatty acid，FFA），超负荷的FFA通过抑制线粒体复合物^[20]、引起腺泡细胞内钙离子超载^[20-21]、促进炎症介质释放^[22]、抑制胰腺导管功能^[23]等多种机制加重胰腺损伤，并进一步造成胰腺外远隔器官功能衰竭^[24]。脂质沉积会加重胰腺炎症反应，最终导致胰腺坏死。在这一过程中，更多甘油三酯被释放，进一步升高血脂，形成恶性循环^[25]。这可能解释了多次复发患者病情更加严重的原因。进一步分析发现，多次复发患者的病情加重可能与以下机制密切相关：首先，反复发作引起的“炎症-坏死-纤维化”过程逐渐削弱胰腺的结构完整性和功能修复能力。每次复发都会导致胰腺腺泡细胞损伤的累积，表现为纤维化程度加重及胰腺导管功能障碍，这可能进一步增加胰液排出阻力，加重胰腺内压升高及坏死范围扩大。其次，多次复发可能增强系统性炎症反应的强度和频率，促炎因子（如TNF-α、IL-6）持续高水平表达，而抗炎因子（如IL-10）的相对不足进一步导致炎症反应的失控，增加远隔器官（如肺、肾）功能衰竭的发生风险^[15]。

早期治疗AP的关键措施之一是液体复苏。大量研究表明，及时进行早期液体复苏可降低AP患者死亡率，减少SIRS及器官功能衰竭的发生^[26-27]。然而，本研究发现，初发AP患者中重度AP发生率及胸腔积液发生率高于首次复发患者，发作距治疗时间和住院时间长于首次复发患者，这可能是由于初发患者对AP认识不足，就医延迟，从而导致病情较重。首次复发患者因为有先前的经验积累能够早期就医，病情相对较轻。多次复发患者虽然能够及时就医，但由于胰腺功能的累积损伤及炎症反应的加剧，其病情趋于恶化。因此，在HTG-AP的管理中，不仅需要加强对患者疾病认知的教育、优化医疗救治流程，还应重点关注复发患者，尤其是多次复发患者的早期干预与个体化治疗。当然，发作距治疗时间对HTG-AP患者病情的影响还需要进一步的临床研究。

本研究存在一些不足之处。（1）所有患者均来自同一中心，可能存在固有的偏倚。（2）由于本研究未对具体的治疗措施（如药物选择、剂量调整等个体化干预）进行深入调查，无法完全排除这些因素对复发及病情加重的潜在影响。（3）尽管本研究回顾性收集了9年的病例资料，但样本量仍较小。因此，本研究结果需要通过更大规模、多中心的研究加以验证。

总而言之，HTG-AP患者的复发次数与病情严重程度密切相关，相较于首次复发，多次复发患者病情更重。但初发患者可能因缺乏对疾病的认识导致就医延迟，病情相较于首次复发反而更重。