Multi-target treatment for IgA nephropathy with membranoproliferative glomerulonephritis-like features: a case report
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1 病例资料
患者女，35岁。因“眼睑及双下肢水肿2 d”于2023年7月18日入我院。患者于2023年7月16日无明显诱因出现眼睑及双下肢水肿，无泡沫尿、肉眼血尿及尿量改变，于当地医院就诊，查血生物化学指标示白蛋白为27 g/L、血肌酐为79 µmol/L，查尿常规示尿蛋白（+++）、隐血（+++），遂来我院就诊，以“肾病综合征”收入院。既往无高血压、糖尿病、心脏病等病史。个人史、家族史均无特殊。
入院体格检查示体温36.2 ℃，脉率80次/min，呼吸频率18次/min，血压120/80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；颜面浮肿，双下肢轻度凹陷性水肿；其余检查未见明显异常。入院查肾功能示血肌酐66 μmol/L，血尿素氮6.5 mmol/L，血尿酸249 μmol/L，估算的肾小球滤过率94 mL·min－1·（1.73 m2）－1；查血常规示血红蛋白92 g/L，白细胞计数5.47×109/L，血小板计数294×109/L；查肝功能示球蛋白23 g/L，白蛋白26 g/L，丙氨酸转氨酶20 U/L，天冬氨酸转氨酶27 U/L；查血脂示总胆固醇7.8 mmol/L，甘油三酯2.0 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.41 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇5.99 mmol/L；查Ig和补体示IgG为7.01 g/L，IgA为2.73 g/L，C3为0.82 g/L，C4为0.19 g/L；结核感染T细胞斑点试验（+）；查自身抗体示抗β2-糖蛋白1抗体（+）；查尿常规示尿蛋白（++++），尿红细胞计数为50.3个/高倍镜视野，尿蛋白/尿肌酐比值9 323.3 mg/g，24 h尿蛋白11 615.4 mg。入院行腹部超声检查示右肾大小约10.5 cm×4.3 cm，皮质厚度1.2 cm；左肾大小约12.0 cm×4.7 cm，皮质厚度1.2 cm；双肾形态、大小、位置均正常，皮髓质分界清，集合系统无分离。胸部CT检查示左上肺舌段及双下肺渗出、双侧胸腔积液、腹水。超声心动图及心电图检查均未见异常。
于2023年7月19日行肾穿刺活检，光镜下全片不同切面可见40个肾小球，肾小球体积无明显增大，系膜细胞及基质弥漫球性中重度增生，呈分叶状改变，内皮下及系膜区见嗜复红物沉积，毛细血管壁不规则增厚，可见双轨；肾小管上皮细胞胞质肿胀，颗粒、空泡变性，灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，管腔扩张约5%，可见红细胞管型；肾间质小灶性水肿，散在少量炎症细胞浸润。透射电子显微镜检查见肾小球毛细血管内皮细胞轻度肿胀，部分毛细血管襻开放稍欠佳，见淋巴、单核细胞；大部分基底膜偏薄，少数基底膜内、外疏松层疏松伴分层；足细胞肿胀，空泡变性，足突广泛融合，局部可见微绒毛变；系膜细胞和基质增生，系膜区（较多、块状）、内皮下（少数毛细血管襻）、上皮下（偶见）电子致密物沉积；肾小管上皮细胞轻度空泡变性，局灶肾间质胶原纤维轻度增生、少量炎症细胞浸润。免疫荧光染色见肾小球IgG（++~+++）、IgA（++~+++）、IgM（±）、C3（+）、C4（－）、C1q（－）、纤维蛋白原（+）、Ig轻链κ型（+++）、Ig轻链λ型（+++），沿系膜区及内皮下颗粒样沉积。病理诊断为膜增生样病变伴IgA沉积（图 1）。
图 1 肾脏病理检查结果A：过碘酸-希夫染色示肾小球毛细血管襻开放不佳，系膜细胞及基质弥漫球性中重度增生（400×）；B：苏木精-伊红染色示肾小球呈分叶状改变，细胞数增多（400×）；C：过碘酸六胺银染色示肾小球毛细血管壁不规则增厚，可见双轨（400×）；D：马松三色染色示肾小球内皮下及系膜区见嗜复红物沉积（400×）；E：免疫荧光染色示免疫球蛋白A阳性（++~+++）（400×）；F：透射电子显微镜检查见系膜区（较多、块状）、内皮下（少数毛细血管襻）、上皮下（偶见）电子致密物沉积.
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于2023年7月21日完善单克隆抗体KM55荧光检测，结果呈阳性，综合分析所有检查结果，排除感染、免疫性疾病、慢性肝病、炎症性肠病、单克隆Ig增生等继发因素，除外IgA共沉积的膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN），最终临床诊断为IgA肾病MPGN型。
2023年7月21日至9月3日进行免疫治疗前准备，先予患者异烟肼（0.3 g/次，1次/d）预防结核2周，阿利沙坦酯（240 mg/次，1次/d）控制蛋白尿。其间患者出现持续性肉眼血尿，蛋白尿明显上升，尿蛋白/尿肌酐比值上升至13 424 mg/g，血清白蛋白下降至15 g/L，血肌酐上升至85 µmol/L。遂于2023年8月8日静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠160 mg连续3 d冲击治疗，以及复方磺胺甲
2023年9月3日静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠240 mg，连续3 d冲击治疗。2023年9月7日开始予环磷酰胺0.4 g 6次（1次/2周）冲击治疗，吗替麦考酚酯减为0.5 g、2次/d，醋酸泼尼松片继续50 mg、1次/d口服。后续根据患者病情变化逐步下调糖皮质激素和吗替麦考酚酯剂量，在2023年11月11日加用达格列净（10 mg/次，1次/d）。治疗1个月后患者蛋白尿下降至876 mg/24 h，肉眼血尿消失，尿常规检查见红细胞计数为30.1个/高倍镜视野，血肌酐下降至108 µmol/L。
2023年12月14日开始泰它西普160 mg/周治疗，同时继续下调醋酸泼尼松片、吗替麦考酚酯剂量。2024年6月23日泰它西普减为80 mg/周，醋酸泼尼松片减停，吗替麦考酚酯减为0.25 g、2次/d。2024年7月10日泰它西普减为80 mg/2周，吗替麦考酚酯减停。2024年8月15日泰它西普减停。患者肾病综合征完全缓解，肾功能恢复，尿蛋白/尿肌酐比值下降至62.2 mg/g，血清白蛋白上升至49 g/L，肉眼血尿及镜下血尿消失，镜下尿红细胞计数下降至0.8个/高倍镜视野。
患者全程予复方磺胺甲
图 2 患者24 h尿蛋白和血清白蛋白变化趋势下载:
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图 3 患者ACR、PCR变化趋势ACR：尿微量白蛋白/尿肌酐比值；PCR：尿蛋白/尿肌酐比值.下载:
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图 4 患者尿红细胞计数变化趋势下载:
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图 5 患者血肌酐变化趋势下载:
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2 讨论
IgA肾病是一种常见的原发性肾小球肾炎，其特征是肾小球系膜区IgA沉积。IgA肾病MPGN型需要与IgA共沉积的MPGN进行鉴别，IgA共沉积的MPGN是一种特殊的病理表现，通常表现为肾小球内IgA的优势沉积，并伴有膜增生性病变。与IgA肾病不同，IgA共沉积的MPGN可能与感染相关，且常伴有低补体血症和上皮下驼峰状沉积物[1]。在临床上，IgA肾病MPGN型患者常表现为肾病综合征、血尿和肾功能不全；病理检查显示肾小球系膜增生和基底膜增厚，免疫荧光染色显示IgA在系膜区和毛细血管壁沉积，电子显微镜下可见系膜和内皮下电子致密物沉积[2]。与IgA共沉积的MPGN相比，IgA肾病MPGN型患者通常没有感染史、血清补体水平正常，但预后较差[3]。
KM55在IgA肾病鉴别中有一定意义，KM55是一种单克隆抗体，能够特异性地识别半乳糖缺乏IgA1，黏膜源性半乳糖缺乏IgA1沉积是原发性IgA肾病发病机制的核心，因此KM55也可在IgA肾病患者的肾小球中检测到。研究发现原发性IgA肾病、过敏性紫癜、慢性肝病KM55染色均阳性，提示为黏膜源性IgA[4]；相对而言，IgA显性/共显性MPGN和狼疮性肾炎KM55均阴性，提示在IgA沉积组织学（如膜增生性或弥漫性毛细血管内增生性）混淆的情况下，检测KM55有助于诊断。本例患者KM55染色阳性，临床检查排除了感染、紫癜、慢性肝病、免疫性疾病、单克隆Ig增多等继发因素，因此临床诊断考虑为IgA肾病MPGN型。
根据改善全球肾脏病预后组织2021年版指南[5]推荐，对于肾小球滤过率异常、有活动性尿沉渣的MPGN患者，建议予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，免疫抑制剂首选吗替麦考酚酯；对于疾病快速进展、存在新月体的患者，建议予糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。本例患者在给予糖皮质激素及吗替麦考酚酯治疗后，疾病仍然快速进展，因此联合使用环磷酰胺治疗，并持续给予小剂量糖皮质激素及吗替麦考酚酯口服，经过治疗后患者疾病达到部分缓解。
虽然患者实现了部分缓解，但后续维持治疗仍然关键。Andeen等[3]研究表明，IgA肾病损伤模式为MPGN的病例中有27%的患者3年进展为终末期肾病，80%重复活检仍然存在持续的IgA阳性MPGN，认为IgA肾病MPGN型可能是一种独特的临床病理类型，其预后比IgA肾病的其他病理类型差，甚至可能是IgA肾病的一种侵袭性变体。对于难治性Ⅰ型MPGN，使用霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗可诱导病情缓解，但停药后存在较高的复发风险，有研究报道霉酚酸酯减量或停用后MPGN复发率高达38%~50%[6]。因此，IgA肾病MPGN型患者预后较差、复发风险极高，需对因治疗以从源头上控制疾病进展。
一项多中心、回顾性研究表明，利妥昔单抗在治疗Ⅰ型MPGN中表现出较好的效果，部分患者在使用利妥昔单抗后蛋白尿减少、肾功能稳定；利妥昔单抗适用于Ig介导的MPGN患者，但在IgA肾病中效果并不显著[7]。一项随机对照试验研究显示，利妥昔单抗治疗IgA肾病1年余并未显著改善患者的肾功能和蛋白尿，也未降低IgA肾病特异性致病抗体的水平[8]。由于IgA肾病病因复杂，个体差异大，利妥昔单抗在治疗中的具体疗效和适用人群仍需更多的大规模、多中心、前瞻性研究进一步明确。
一项Ⅱ期临床试验证实，泰它西普能够降低IgA肾病患者致病性抗体半乳糖缺乏IgA1的水平并减少免疫复合物的生成、减轻蛋白尿，从而降低疾病进展风险[9]。本例患者给予糖皮质激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺及达格列净、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等治疗，以作为针对IgA肾病四重打击学说[10]中的第二、三、四重打击；而泰它西普为第一重打击，以从源头控制疾病。经过多个阶段的联合治疗，患者肾病综合征达到完全缓解，肾功能恢复至发病初水平，并最终成功停用所有免疫抑制剂，治疗总疗程12个月。
IgA肾病MPGN型患者预后较差，部分患者在诊断后数年内即进展至终末期肾病，影响预后的因素包括肾功能、血压和病理活动性[11]。此外，IgA肾病MPGN型患者常伴有严重的蛋白尿和系膜增生，这些因素也与不良预后相关[12]。在治疗方面，IgA肾病的多靶点治疗研究正在不断深入，新的治疗靶点不断被发现。本例患者基于IgA肾病四重打击发病机制，采取了小剂量多靶点治疗，取得了很好的疗效。
总之，IgA肾病MPGN型是一种复杂的病理类型，其预后较差，需要与IgA共沉积的MPGN进行鉴别。多靶点治疗机制的研究为IgA肾病的治疗提供了新的方向，未来研究将进一步揭示IgA肾病的发病机制，并为患者提供更有效的治疗策略。
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图 1 肾脏病理检查结果
A：过碘酸-希夫染色示肾小球毛细血管襻开放不佳，系膜细胞及基质弥漫球性中重度增生（400×）；B：苏木精-伊红染色示肾小球呈分叶状改变，细胞数增多（400×）；C：过碘酸六胺银染色示肾小球毛细血管壁不规则增厚，可见双轨（400×）；D：马松三色染色示肾小球内皮下及系膜区见嗜复红物沉积（400×）；E：免疫荧光染色示免疫球蛋白A阳性（++~+++）（400×）；F：透射电子显微镜检查见系膜区（较多、块状）、内皮下（少数毛细血管襻）、上皮下（偶见）电子致密物沉积.
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图 2 患者24 h尿蛋白和血清白蛋白变化趋势
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图 3 患者ACR、PCR变化趋势
ACR：尿微量白蛋白/尿肌酐比值；PCR：尿蛋白/尿肌酐比值.
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图 4 患者尿红细胞计数变化趋势
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图 5 患者血肌酐变化趋势
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[1] Wen Y K, Chen M L. Discrimination between postinfectious IgA-dominant glomerulonephritis and idiopathic IgA nephropathy[J]. Ren Fail, 2010, 32(5): 572-577. DOI: 10.3109/08860221003753331. [2] Kurosu A, Oka N, Hamaguchi T, et al. Infantile immunoglobulin A nephropathy showing features of membranoproliferative glomerulonephritis[J]. Tohoku J Exp Med, 2012, 228(3): 253-258. DOI: 10.1620/tjem.228.253. [3] Andeen N K, Jefferson J A, Akilesh S, et al. IgA-dominant glomerulonephritis with a membranoproliferative pattern of injury[J]. Hum Pathol, 2018, 81: 272-280. DOI: 10.1016/j.humpath.2018.06.031. [4] Floege J, Feehally J. The mucosa-kidney axis in IgA nephropathy[J]. Nat Rev Nephrol, 2016, 12(3): 147-156. DOI: 10.1038/nrneph.2015.208. [5] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases[J]. Kidney Int, 2021, 100(4S): S1-S276. DOI: 10.1016/j.kint.2021.05.021. [6] Rudnicki M, Windpessl M, Eller K, et al. [Diagnosis and treatment of glomerular diseases with a membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) pattern of injury] [J]. Wien Klin Wochenschr, 2023, 135(Suppl 5): 688-695. DOI: 10.1007/s00508-023-02264-7. [7] Santos J E, Fiel D, Santos R, et al. Rituximab use in adult glomerulopathies and its rationale[J]. J Bras Nefrol, 2020, 42(1): 77-93. DOI: 10.1590/2175-8239-JBN-2018-0254. [8] Lafayette R A, Canetta P A, Rovin B H, et al. A randomized, controlled trial of rituximab in IgA nephropathy with proteinuria and renal dysfunction[J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(4): 1306-1313. DOI: 10.1681/ASN.2016060640. [9] Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized phase 2 trial of telitacicept in patients with IgA nephropathy with persistent proteinuria[J]. Kidney Int Rep, 2023, 8(3): 499-506. DOI: 10.1016/j.ekir.2022.12.014. [10] Wyatt R J, Julian B A. IgA nephropathy[J]. N Engl J Med, 2013, 368(25): 2402-2414. DOI: 10.1056/nejmra1206793. [11] Pankhurst T, Lepenies J, Nightingale P, et al. Vasculitic IgA nephropathy: prognosis and outcome[J]. Nephron Clin Pract, 2009, 112(1): c16-c24. DOI: 10.1159/000210570. [12] Shima Y, Nakanishi K, Mukaiyama H, et al. Clinicopathological significance of glomerular capillary IgA deposition in childhood IgA nephropathy[J]. Pediatr Nephrol, 2021, 36(4): 899-908. DOI: 10.1007/s00467-020-04772-4.
