非酒精性脂肪性肝病也被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），已成为全球最常见的慢性肝病之一，其发病率和患病率呈显著上升趋势。研究显示，全球MASLD的总体患病率为30.05%（95%CI 27.88%~32.32%），且从1990－2006年的25.26%上升至2016－2019年的38.00%^[1]。研究表明，铁离子过载、脂质过氧化与抗氧化系统失衡参与了MASLD的病理进程^[2]。细胞器之间的相互作用，尤其是内质网与线粒体之间的交互作用，在调控铁死亡过程中发挥着关键作用^[3-4]。因此，阐明内质网与线粒体如何通过交互作用调控铁死亡对于理解MASLD的发病机制具有重要意义。

细胞器并非孤立存在，而是通过膜接触位点构建了细胞内的通信网络^[5]。其中，内质网与线粒体之间的联系尤为紧密，线粒体-内质网偶联结构（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane，MAM）是两者相互作用的关键区域。MAM在钙信号转导、脂质代谢和细胞死亡调控中发挥着关键作用^[4,6]。研究发现，MAM通过调节钙离子转运和脂质重塑参与铁死亡的调控^[4,7]。在铁死亡过程中，内质网中的钙离子通过1,4,5-三磷酸肌醇受体（inositol-1,4,5-trisphosphate receptor，IP3R）-葡萄糖调节蛋白（glucose-regulated protein，GRP）75-电压依赖性阴离子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC）1复合物转移到线粒体，促进线粒体活性氧生成和脂质过氧化，而MAM缺乏可以使细胞对铁死亡抵抗增强^[4,8]。

鉴于内质网与线粒体交互作用在铁死亡中的重要性，本文探讨了MAM如何通过调节钙离子转运和脂质重塑影响铁死亡及其在MASLD发生、发展中的具体作用，并分析了靶向MAM对MASLD的治疗潜力。

1   MASLD中MAM的结构改变驱动钙信号失衡

1.1   MAM的结构与核心功能

MAM是线粒体外膜与内质网膜之间10~100 nm的动态接触区域，其分子组成呈现时空动态特征，主要通过IP3R-GRP75-VDAC1复合体、sigma-1受体（sigma-1 receptor，σ1R）及线粒体融合蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）等关键分子介导钙信号转导、磷脂合成与氧化应激交叉调控。MAM及其蛋白质的功能失调与MASLD密切相关^[9-10]。在MASLD进程中，MAM的功能重构通过以下机制加剧肝损伤：经IP3R-GRP75-VDAC1复合物增强内质网向线粒体的钙转运，引发钙信号失衡^[11-12]；参与磷脂合成与转运，干扰脂质代谢^[13]；通过钙信号紊乱与脂质过氧化物积累加剧氧化应激。同时，MAM在调控铁死亡中亦发挥关键作用，MAM通过钙转运与脂质重塑促进多不饱和脂肪酸过氧化，驱动肝细胞铁死亡^[14]。证据表明，MAM形成减少可抑制铁死亡，从而减轻肝损伤^[15]。因此，MAM不仅是连接钙稳态、脂质代谢和氧化应激的枢纽，也为干预MASLD中铁死亡提供了潜在靶点。

1.2   IP3R-GRP75-VDAC1复合物异常介导钙信号失衡

IP3R位于内质网膜，VDAC1位于线粒体外膜，而GRP75则是连接这2个细胞器的桥梁。细胞内的钙离子主要储存在内质网中，内质网和线粒体之间的钙离子转移依赖于IP3R-GRP75-VDAC1复合物介导^[16]。正常情况下，内质网中储存的钙离子通过IP3R释放导致细胞质局部钙离子浓度升高，促使线粒体通过外膜上的VDAC1吸收钙离子。然而，在MASLD等病理条件下，IP3R表达受损，导致内质网钙离子释放增加，进而引起细胞质钙离子浓度升高；内质网钙离子耗竭还会引发内质网应激，激活未折叠蛋白反应，使细胞质中的钙离子浓度进一步升高^[17]。而线粒体通过VDAC1吸收大量钙离子，钙离子经线粒体内膜上的线粒体钙单向转运蛋白进入线粒体基质，导致线粒体基质钙离子过载。当钙离子过载时，原本用于调节钙离子浓度的线粒体通透性转换孔会持续开放，形成可渗透状态，不仅破坏了线粒体膜电位，还影响线粒体呼吸及能量产生，同时会加剧活性氧产生，诱导线粒体膜脂质过氧化^[18]。此外，线粒体钙离子浓度异常还会影响三羧酸循环中的关键酶，进而影响线粒体呼吸。钙离子过载会激活电子传递链，导致活性氧释放增加，活性氧可攻击内质网膜上的钙离子通道，使内质网中的钙离子泄露增加，形成恶性循环^[16]。

1.3   σ1R在钙离子转移中的作用

σ1R是一种位于MAM的分子伴侣，在线粒体与内质网交界处发挥作用^[19]。在正常生理条件下，σ1R能够协助线粒体与内质网之间进行动态信号转导，σ1R通过与GRP78形成复合物发挥稳定内质网结构和调节离子通道的功能。当发生内质网应激时，MAM的构象发生改变，内质网与线粒体间的距离缩短，此时σ1R与GRP78解离，释放的σ1R结合并稳定IP3R，保障IP3R的信号转导功能，从而调节内质网与线粒体之间的钙离子平衡。若是σ1R耗竭或失活，会导致内质网与线粒体之间的钙离子失衡，进而诱发线粒体活性氧产生^[20-21]。σ1R过表达也会影响钙离子的转移，如在高脂饮食小鼠模型中σ1R表达增加，与IP3R协同作用导致钙离子过度转移，从而影响线粒体的功能，使肝损伤加重^[22]。

1.4   Mfn2调节钙平衡及脂质稳态

Mfn2是一种位于线粒体外膜的跨膜动态蛋白，具有稳定线粒体与内质网接触的功能，是线粒体动力学的重要调节因子^[23]。Mfn2在肝脏脂质稳态调节中发挥重要作用。研究表明，在MASLD中，Mfn2水平的变化与MASLD从脂肪变性向纤维化的进展密切相关，线粒体动力学的变化可能作为适应性机制，调节脂滴大小和脂质代谢，影响疾病的进展^[24]。在肝纤维化进展过程中MAM的数量异常增加，同时伴随着大量钙离子从内质网流向线粒体，而Mfn2表达上调能够有效逆转线粒体钙离子过载，促进MAM功能正常化，从而减缓肝纤维化进程^[25]。Mfn2还参与磷脂酰丝氨酸从内质网到线粒体的转移，从而调节磷脂合成。当Mfn2功能异常时，磷脂酰丝氨酸转移受到限制，会引发内质网应激并促进代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）的进展^[25-26]。

2   钙信号失衡-活性氧释放促进铁离子过载

在MASLD的发展进程中，内质网应激启动IP3R-GRP75-VDAC1复合体导致钙离子进入线粒体，激活三羧酸循环酶系与电子传递链，引起活性氧大量生成；若Mfn2、σ1R功能不足，钙离子的转移失衡加重，导致活性氧水平进一步升高。活性氧的积累会加剧氧化应激反应，从而诱导VDAC1发生寡聚化。VDAC1寡聚化不仅破坏线粒体功能，同时使血红素加氧酶1从线粒体释放到细胞质中裂解血红素生成游离亚铁，游离亚铁又经同一VDAC1寡聚体返流进线粒体，形成“活性氧-铁离子过载”正反馈^[27-28]。研究发现，VDAC家族成员VDAC3可作为线粒体和内质网之间的跨膜通道，在长链脂酰辅酶A合成酶4的介导下将内质网中储存的铁离子释放入线粒体基质，造成线粒体铁离子过载^[29]。双重路径导致的线粒体铁离子过载会持续加剧活性氧释放与脂质过氧化，最终驱动铁死亡发生。

3   铁离子过载、脂质过氧化及抗氧化系统失衡驱动铁死亡

在MASLD的发展过程中，铁死亡的触发因素主要包括铁离子过载、脂质过氧化和抗氧化系统失衡。研究表明，铁离子过载能够通过芬顿反应生成羟自由基，加剧肝细胞的氧化损伤和铁死亡^[30]。在MASLD的不同阶段，铁死亡的特征性变化有所不同。在单纯性脂肪肝阶段，虽然存在脂质积累，但铁死亡程度相对较轻。随着病情进展，尤其是发展到MASH阶段，炎症反应加剧，细胞内氧化应激水平显著上升，铁离子过载现象也愈发明显。在MASH中，铁的过量积累与细胞内脂质过氧化增加密切相关，铁死亡也成为细胞损伤的重要机制之一^[31]。脂质代谢紊乱是MASLD的另一个关键因素。脂质代谢的不平衡导致了多不饱和脂肪酸的积累，从而提高了细胞对铁死亡的敏感性。MASLD患者肝组织中脂质过氧化物增加，且与铁离子过载相互促进，形成恶性循环^[32]。

抗氧化防御系统失衡是MASLD重要的病理生理学特征。溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）作为细胞膜上胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统的功能亚基，负责将细胞外的胱氨酸转运至细胞内，细胞内的胱氨酸经还原反应生成的半胱氨酸是谷胱甘肽生物合成的必需原料^[33]。在MASLD、酒精性肝病及药物性肝损伤中，内质网应激通过转录激活因子4信号通路抑制SLC7A11启动子活性，从而下调其转录水平。SLC7A11水平下降会导致谷胱甘肽生物合成受阻，而谷胱甘肽是谷胱甘肽过氧化物酶4的必需辅因子，两者共同作为细胞内的抗氧化剂通过抑制细胞内的脂质过氧化维持氧化还原态。谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4活性丧失均会导致脂质过氧化失控，引发铁死亡特有的质膜完整性破坏^[34-35]。

4   MAM-铁死亡轴影响MASLD的进展

MASLD作为一种常见的代谢综合征，其发病机制复杂，涉及多种因素，MAM-铁死亡轴在MASLD的进展过程中发挥着重要作用。MAM能够调控细胞内的铁离子稳态。一方面，MAM的形成使得线粒体与内质网之间能够进行有效的信号传递，尤其是钙离子信号传递，从而维持正常的细胞器通讯；另一方面，MAM的结构及功能完整性影响着脂质稳态及铁离子的代谢和转运。当MAM异常时铁离子过度积累，引发脂质过氧化反应，加剧氧化应激，促进MASLD进展^[36-38]。具体而言，铁死亡可以导致肝细胞中促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）上调^[39]，这些炎症因子进一步抑制SLC7A11、消耗谷胱甘肽，同时上调花生四烯酸-15-脂氧合酶的表达，形成“脂质过氧化-炎症”恶性循环^[40]；炎症介质会激发造血干细胞激活、增殖并转化为成纤维细胞，使肝纤维化进展永久化^[41]；此外，受伤的肝细胞线粒体所释放的损伤相关分子模式可激活肝星状细胞，加速肝纤维化^[42]，最终促进MASLD的进展。

5   靶向MAM对MASLD的治疗潜力

5.1   传统的铁死亡抑制剂

铁死亡作为一种程序性细胞死亡方式，在MASLD病理进程中发挥着重要作用，抑制铁死亡可能是治疗MASLD的潜在策略。目前，多种铁死亡抑制剂已被报道，例如，铁离子螯合剂去铁胺通过与细胞内的铁离子结合减少游离铁含量，抑制铁参与的脂质过氧化反应，从而阻止铁死亡发生^[43]；抗氧化剂铁抑素1（ferrostatin-1）及其类似物能够提高谷胱甘肽的水平以及减少细胞膜氧化损伤，从而抑制铁死亡^[44]；具有抑制铁死亡作用的核酸或酶（如miRNA-522、Dickkopf相关蛋白1等）可通过抑制特定酶的活性影响铁死亡相关代谢通路，进而抑制铁死亡^[44]。对于已发展为MASH的患者，抑制铁死亡有望通过缓解炎症与氧化应激延缓肝纤维化进程并降低肝癌发生风险^[45]。尽管已有多种类型的铁死亡抑制剂用于MASLD治疗相关研究，但其潜在的不良反应（如铁离子螯合剂会导致贫血等^[46]）限制了其临床转化。

5.2   靶向调节MAM对抑制铁死亡的潜在应用价值

MAM作为线粒体和内质网的交互平台，为多种蛋白质相互作用及反应提供了场所。铁死亡与MAM关系密切，靶向调控MAM可能会为抑制铁死亡提供一种新的干预策略。MAM通过影响钙离子转移、脂质代谢以及通过蛋白质复合物（如IP3R-GRP75-VDAC1复合物）介导内质网与线粒体之间的信号转导，参与铁死亡。靶向MAM相关蛋白质（如σ1R、IP3R、Mfn2等）研究有望开发出抑制铁死亡的新药物。目前，已有相关研究报道，例如CGI1746通过靶向σ1R抑制铁死亡^[4]，中药成分槲皮素可以通过调控内质网应激和MAM的形成减轻铁死亡，进而缓解相关肝病的病理进程^[15]。此外，MAM相关蛋白或许可以作为铁死亡的生物标志物，用于MASLD的早期诊断和治疗效果评估。

6   小结和展望

本文系统综述了MAM在MASLD中调节铁死亡的分子机制及治疗潜力。MAM作为线粒体和内质网之间的关键通讯枢纽，通过调控钙信号传递和脂质过氧化在肝细胞铁死亡中发挥重要作用。虽然靶向调控MAM在抑制肝细胞铁死亡方面展现出广阔前景，但仍需解决诸多关键问题。例如，MAM的完整蛋白质组成尚需深入探索；其靶向性及安全性有待进一步优化；目前研究多停留在动物实验阶段，临床转化仍需更多实践探索。未来的研究可以进一步探讨MAM在铁死亡调控中的分子机制，特别是钙离子和脂质代谢的具体调控路径，并探索MAM靶向药物及其他治疗方法（如抗氧化剂、铁离子螯合剂等）联合在MASLD治疗中的应用；还可借助人工智能、跨学科联合等手段，聚焦靶向调控和临床转化，最终提高MASLD的治疗效果。