Ferroptosis and cuproptosis in fibrotic diseases: research progress
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摘要:
以铁死亡、铜死亡为中心的金属离子依赖的调控性细胞死亡通路在纤维化疾病中发挥关键作用。铁、铜离子的细胞摄取-储存-外排紊乱引起氧化还原失衡，继而激活经典及非经典TGF-β/Smad通路、驱动上皮-间质转化（EMT）与成纤维细胞-肌成纤维细胞转化（FMT）并促进损伤相关分子模式释放以放大炎症-纤维化环路，从而促进器官纤维化。线粒体三羧酸循环为铁、铜死亡共同交汇点。由此衍生的靶向干预策略（包括金属离子螯合剂、中药衍生物、小分子靶向药、纳米材料）通过重建金属离子稳态、阻断EMT/FMT及抑制氧化应激，显示出良好的抗纤维化潜力。
Abstract:Metal ion-dependent regulated cell death pathways, centered on ferroptosis and cuproptosis, play key roles in fibrotic diseases. Disruptions in the cellular uptake, storage, and efflux of iron and copper ions lead to redox imbalance, which subsequently activates the canonical and non-canonical transforming growth factor-β/Smad pathways, drives epithelial-mesenchymal transition (EMT) and fibroblast-myofibroblast transition (FMT), and promotes the release of damage-associated molecular patterns to amplify the inflammation-fibrosis loop, thereby promoting organ fibrosis. The mitochondrial tricarboxylic acid cycle serves as a common convergence point of ferroptosis and cuproptosis. Targeted intervention strategies derived from related pathways, including metal ion chelators, traditional Chinese medicine derivatives, small-molecule targeted drugs, and nanomaterials, show favorable anti-fibrotic potential by restoring metal ion homeostasis, blocking EMT/FMT and inhibiting oxidative stress.
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Keywords:
- metal ions /
- cell death /
- fibrosis /
- ferroptosis /
- cuproptosis
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细胞死亡与人体生理病理过程密切相关，其形式主要分为意外性细胞死亡（accidental cell death）和调控性细胞死亡（regulated cell death）两大类。意外性细胞死亡是由物理或化学损伤引发细胞被动无序的死亡，而调控性细胞死亡是一种由特定信号调控的主动程序性死亡过程，如凋亡、焦亡等，铁死亡和铜死亡等金属离子依赖性细胞死亡是近年来提出的新型调控性细胞死亡。2012年Dixon等[1]发现过量的细胞内铁沉积会引发芬顿反应，导致细胞内脂质膜上的多不饱和脂肪酸中的磷脂过度氧化，大量的脂质过氧化物及活性氧积累诱发了细胞铁死亡。铜死亡由Tsvetkov等[2]在研究伊利司莫（eresclomol）的抗癌机制时提出，并于2022年阐明了铜离子和细胞代谢间的复杂交互作用。铜离子过载会导致细胞三羧酸循环中硫辛酰化蛋白沉积并诱发蛋白毒性应激，促发线粒体功能障碍而导致细胞死亡。纤维化是机体对炎症、缺血再灌注或机械应激等损伤产生的病理性修复反应，其特征为细胞外基质和胶原蛋白的异常分泌与沉积，导致器官正常结构和功能进行性损害。这种病理改变可累及肝、肺、肾、心脏、皮肤等多个器官系统，是导致患者残疾和死亡的重要病因。多项研究表明，以铁死亡和铜死亡为代表的金属离子依赖性细胞死亡，在纤维化疾病的发生和发展中起着关键调控作用[3-4]。本文系统性综述了铁死亡和铜死亡参与的细胞死亡分子机制及其在纤维化疾病中的特异性调控网络，旨在为深入理解纤维化病理过程及开发新型靶向治疗策略提供理论依据和研究思路。
1 铁、铜离子稳态失衡介导级联机制驱动器官纤维化
1.1 铁、铜离子代谢紊乱
铁、铜离子过载是铁死亡与铜死亡的重要驱动因素，因此厘清铁、铜离子的代谢紊乱机制具有重要价值。从细胞层面看，以铁、铜离子为代表的金属离子具有3个关键代谢节点，即金属离子入细胞途径、细胞内金属离子利用及储存、金属离子出细胞途径，任一节点受到破坏均可能引起金属离子稳态失衡，进而影响细胞正常生理功能甚至导致细胞死亡。
铁离子具有三价及二价2种存在形式，Fe3+与转铁蛋白结合后通过细胞膜表面的转铁蛋白受体1内吞进入细胞，被金属还原酶前列腺六跨膜上皮抗原（six-transmembrane epithelial antigen of prostate，STEAP）3还原为Fe2+，Fe2+经二价金属离子转运体1[即溶质载体家族11成员2（solute carrier family 11 member 2，SLC11A2）]介导进入细胞质。非转铁蛋白结合铁则通过锌铁转运蛋白14（即溶质载体家族39成员14）被细胞摄取。进入细胞内的游离Fe2+形成不稳定铁池，用于血红素合成等生理过程。多余铁主要以铁蛋白形式储存，此外还与细胞内多价结合蛋白、线粒体铁蛋白等结合维持铁水平稳定性，铁离子的排出依赖于已知唯一的铁转运蛋白。
与铁离子类似，Cu2+被STEAP还原为Cu+，通过溶质载体家族31成员1/2[又称铜转运蛋白1/2（copper transporter 1/2，CTR1/2）]和SLC11A2等多种转运蛋白进入细胞。进入细胞后，铜离子与铜伴侣蛋白如抗氧化剂1（antioxidant 1）、超氧化物歧化酶铜伴侣蛋白及细胞色素c氧化酶铜伴侣17（cytochrome c oxidase copper chaperone 17，COX17）结合进入相关代谢途径，部分游离铜与金属硫蛋白螯合储存。谷胱甘肽作为细胞内天然的铜离子螯合剂同样起到调节铜离子水平、防止细胞损伤的功能，多余的铜离子通过ATP酶铜转运β肽运出。
铁、铜暴露与纤维化疾病的相关性已经得到了较为广泛的证据支持。Cheng等[5]研究表明在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，Ⅱ型肺泡上皮细胞的转铁蛋白受体1和二价金属离子转运体1水平升高。此外，Yu等[6]研究表明肝细胞特异性转铁蛋白敲除（Trf-LKO）小鼠对肝纤维化易感性升高，而用铁死亡抑制剂铁抑素1（ferrostatin-1）可以有效逆转由高铁饮食或四氯化碳（CCl4）注射引起的Trf-LKO小鼠肝纤维化。铁蛋白自噬激活能通过影响铁代谢失衡进而调控铁死亡，Zhang等[7]利用铁死亡诱导剂索拉非尼诱导肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）铁死亡，揭示了胚胎致死性异常视觉样蛋白1（又称人类抗原R）、锌指蛋白36、含溴结构域蛋白7在铁蛋白自噬中的关键作用。一项生物信息学分析研究报告了包括STEAP1在内的5个铜死亡相关基因与特发性肺纤维化密切相关[8]。Zhu等[9]发现CTR1在2种纤维化模型和肾纤维化患者的肾组织中表达增加并引起铜沉积；线粒体是细胞内重要铜库，铜伴侣蛋白COX17能通过稳定线粒体内铜代谢和恢复呼吸链复合物4活性来改善肾纤维化。
1.2 氧化还原失衡
铁、铜离子过载均能通过芬顿反应产生大量脂质过氧化物及活性氧，当超出细胞内抗氧化系统承载上限时，这些脂质过氧化物和活性氧会对细胞造成氧化应激损伤，进而促进纤维化的发生和发展。铁死亡发生时，细胞内的抗氧化系统根据是否依赖谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）可分为两大类，依赖GPX4的调节系统为胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（System Xc－）/谷胱甘肽/GPX4系统，不依赖GPX4的调节系统包括人成纤维细胞特异蛋白1/辅酶Q10途径、鸟苷三磷酸环水解酶1/四氢生物蝶呤途径和二氢乳清酸脱氢酶/辅酶Q10途径[3]。值得关注的是，谷胱甘肽是铁死亡和铜死亡的共同抗氧化中心，在铁死亡中谷胱甘肽充当抗氧化剂减少脂质过氧化；铜死亡中硫辛酰化蛋白-Cu+寡聚化导致的急性蛋白毒性应激是其核心机制，谷胱甘肽作为铜伴侣能够通过结合铜离子减轻脂酰化蛋白的聚集，进而抑制铜死亡发生[10]。
铁、铜离子过载引起的细胞内氧化还原异常与组织纤维化的发生、发展密切相关。Wu等[11]研究发现，铁离子过载通过抑制核转录因子红系2相关因子2的磷酸化引起血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）高表达，进而打破氧化应激稳态诱发肝细胞铁死亡，促进肝损伤和纤维化的进展。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）能够催化多不饱和脂肪酸与辅酶A结合，是脂质过氧化形成的关键酶。Cao等[12]发现博来霉素诱导的系统性硬化症小鼠模型表现出ACSL4水平升高，抑制ACSL4可显著缓解纤维化进展。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）能够通过调控细胞周期和p53通路间接影响铜代谢和氧化应激，其水平在特发性肺纤维化中显著增加[13]。对从早期弥漫性硬皮病患者和健康人群皮肤分离的成纤维细胞进行检测发现，硬皮病患者中CDKN2A的表达水平显著升高[14]。
1.3 铁、铜死亡激活上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、成纤维细胞-肌成纤维细胞转化（fibroblast-myofibroblast transition，FMT）
EMT和FMT是组织修复重塑与纤维化进展中的关键生物学过程，涉及TGF-β/Smad经典通路、机械信号转导、炎症氧化应激等多种复杂机制，越来越多的证据表明铁、铜死亡在EMT和FMT中起到重要作用。铁离子过载会引起肺上皮细胞氧化损伤、上皮钙黏素丢失和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表达增加，进而增强肺上皮细胞EMT敏感性并促进肺纤维化。Liu等[15]发现SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1（SET domain bifurcated 1，SETDB1）能够催化启动EMT过程的主要转录因子Snai1的组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（histone H3 lysine 9 trimethylation，H3K9me3），从而影响铁死亡并促进TGF-β介导的EMT，进而调控肺纤维化，这项研究揭示了表观遗传调控在铁死亡与纤维化中的作用。Gong等[16]研究发现GPX4下降是引起肺纤维化FMT的重要诱因。Cho等[17]在肝纤维化的研究中揭示了类似的现象，研究人员对HSC使用GPX4抑制剂RSL-3干预后，检测发现HSC活化标志物纤溶酶原激活物抑制蛋白1水平升高。
既往多项研究表明铜暴露能够通过TGF-β1/MAPK、TGF-β1/Smad、线粒体自噬等途径诱导EMT和纤维化[18-19]。Philips等[20]发现铜离子能刺激真皮成纤维细胞的增殖以及基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）和IL-8的表达，进而促进细胞外基质沉积及伤口愈合。然而，Xiao等[21]利用冠状动脉结扎术诱导的心肌梗死猕猴模型进行研究，发现心肌缺血导致铜丢失和心肌纤维化，而铜离子可抑制FMT，起到促纤溶以及改善心脏功能的作用，在心肌缺血区域靶向位点特异性补充铜离子也可降低肌成纤维细胞的比例。因此，铜死亡通路在介导FMT调控纤维化中的作用仍需要更多的体内外研究进一步明确。
1.4 细胞死亡后释放损伤相关分子模式进一步加重组织纤维化
细胞铁、铜死亡后可导致损伤相关分子模式释放，招募并激活免疫细胞释放炎症因子和促纤维化因子，这种由组织损伤引起的炎症免疫反应在组织修复和纤维化中有关键作用。Tsurusaki等[22]发现铁死亡是非酒精性脂肪肝初始炎症的细胞死亡机制。被铁死亡细胞招募并激活的巨噬细胞可以通过旁分泌方式增强细胞间通讯，进而诱导成纤维细胞活化，促进肺、肾等多器官纤维化[23-24]。Su等[25]发现肝细胞特异性TGF-β活化激酶1缺乏可使肝细胞中铁离子稳态失衡而发生铁死亡，从而导致氧化应激、巨噬细胞干扰素基因刺激因子信号通路激活并引起肝纤维化恶化，而铁抑素1能逆转这一现象。细胞发生铜死亡后细胞内铜离子进入间质，铜离子作为赖氨酰氧化酶发挥活性的必需辅因子，介导后者参与胶原蛋白和弹性蛋白的交联并促进细胞外基质沉积，进而调控纤维化，将CTR1敲低或使用铜螯合剂能通过减少铜沉积改善肾纤维化[26]。
综上所述，铁死亡与铜死亡通过金属离子代谢紊乱、氧化还原失衡、激活FMT和EMT、促进炎症-纤维化环路等交互调控网络在纤维化进展中发挥作用，具体机制见图 1。
图 1 铁死亡、铜死亡的发生机制及其促纤维化作用A、B：铁死亡（A）、铜死亡（B）的发生机制，铁/铜离子摄取、储存、外排功能失衡引起铁/铜离子过载，导致氧化应激水平超出细胞内抗氧化系统负荷，引起氧化还原失衡；C：铁死亡、铜死亡促进上皮-间质转化与成纤维细胞-肌成纤维细胞转化，进而导致细胞外基质沉积；D：细胞发生铁、铜死亡后释放损伤相关分子模式放大炎症-纤维化环路，从而促进器官纤维化. ATP：腺苷三磷酸.
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2 铁死亡与铜死亡的交叉调控
在驱动器官纤维化的过程中，铁、铜死亡具有相似的金属离子代谢紊乱介导的级联机制，除此外需要注意，铁死亡与铜死亡之间还存在着密切的交叉调控。在离子代谢角度，铜缺乏可能导致铁离子过载，从而通过促进HO-1表达进而导致线粒体功能障碍，这种机制加重了胆管结扎诱导的肝损伤和纤维化[27]。由于铁、铜代谢均能通过芬顿反应产生活性氧，谷胱甘肽作为细胞内抗氧化系统中最重要的抗氧化剂，在铁死亡中能直接抑制脂质过氧化，在铜死亡中则通过与铜离子结合来防止铁硫蛋白的聚集和细胞损伤[28]。GPX4是铁死亡代谢过程中的关键保护性蛋白，已有研究表明铜离子及铜离子螯合剂能通过调控GPX4影响铁死亡发生[29]，因此能否通过调控铜离子介导铁死亡途径进而抑制器官纤维化是值得探讨的问题。
此外，线粒体是铁、铜离子交互的关键细胞器及共同效应场所。在铁死亡发生时线粒体二氢乳清酸脱氢酶和辅酶Q10能通过非GPX4依赖途径抑制铁死亡，线粒体电子传递链和三羧酸循环是铁死亡发生的关键环节。而二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶是三羧酸循环的重要组成部分，其硫辛酰化则是铜死亡的核心环节，研究发现线粒体呼吸更活跃的细胞铜死亡易感性更高[30]。因此，线粒体三羧酸循环是铁死亡和铜死亡的重要汇聚点。
3 靶向铁死亡、铜死亡的新型抗纤维化策略
随着对铁、铜死亡在纤维化疾病中作用研究的深入，围绕金属离子代谢、氧化应激、EMT、FMT等核心机制的新靶点逐渐被发现，并形成了一套包括金属离子螯合剂、中草药及其衍生物、小分子靶向药及新型生物材料等在内的新型抗纤维化治疗策略。
3.1 金属离子螯合剂
金属离子螯合剂如去铁胺、四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate，TM）等能通过稳定铁、铜离子水平抑制铁、铜死亡发生，进而改善器官纤维化[31]。Ovet和Oztay[32]发现TM能改善博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中胶原纤维的沉积。一项将TM应用于其他方法治疗无效的特发性肺纤维化患者的临床研究正在开展（NCT00189176）。Chen等[33]发现沉默信息调节因子7通过调节Yes相关蛋白/铜转运ATP酶α信号转导减轻高血压模型的心肌纤维化和心功能障碍。而后该团队发现双重内皮素1受体拮抗剂阿普昔腾坦（aprocitentan）与TM联用能通过激活沉默信息调节因子7抑制心肌细胞铜死亡，改善阿霉素诱导的心脏毒性反应[34]。
3.2 中草药及其衍生物
多种天然化合物、中草药及其衍生物被证明能通过影响铁、铜死亡中的关键通路延缓纤维化进程。青蒿素衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能通过p53、核受体共激活因子4、铁调节蛋白2等通路诱导HSC铁死亡，从而改善肝纤维化[35-37]。HO-1介导的HSC铁死亡是异甘草酸镁改善CCl4诱导的肝纤维化的必需环节[38]。太子参环肽B可以介导肠道微生态和代谢，调节吲哚胺2,3-双加氧酶1水平，从而抑制铁死亡和肺纤维化[39]。飞碧方2号被证实可以介导沉默信息调节因子3/p53通过调节铁死亡，进而改善肺纤维化[40]；中药方剂如苏茵解毒方、肾康丸和天然化合物山柰苷、木犀草素被证实能通过靶向SLC7A11、GPX4、HO-1等铁死亡关键分子，调控肾小管上皮细胞铁死亡，从而减轻肾损伤、延缓慢性肾脏病的进程[25,41-44]。靶向调控心肌细胞铁死亡进而抑制心肌纤维化的治疗策略逐渐成熟，天然化合物如大黄素、漆黄素、白藜芦醇能通过多靶点调控铁死亡相关通路，显示出抗纤维化潜力[45-46]。纤维化肝组织中的高铜状态为诱导HSC发生铜死亡提供了条件，Tian等[47]发现大蒜衍生化合物二烯丙基三硫化物能诱导与脂质代谢密切相关的Ras相关蛋白Rab-18产生相分离正循环，并激活HSC中铜沉积进而诱导铜死亡发生，为治疗肝纤维化提供了潜在靶向策略。
3.3 小分子靶向药及新型生物材料
针对铁、铜死亡的小分子靶向药、新型生物材料的出现，为抗纤维化精准医疗提供了极具潜在价值的新方案。lncRNA ZFAS1通过miRNA-150-5p/溶质载体家族38成员1轴抑制肺纤维化中的FMT[48]；生物工程纳米反应器（SOD@AR A290-HBc）能通过防止肺泡上皮细胞发生铁死亡以及抑制氧化应激来发挥抗辐射作用[49]；携带肝细胞生长因子的腺相关病毒联合SB431542能协同延缓硅沉着病小鼠的肺纤维化[50]；经血来源间充质干细胞衍生的外泌体可以通过增强核转录因子红系2相关因子2通路来抑制铁死亡，进而改善肺纤维化和氧化损伤[51]。Guo等[52]提出生物打印间充质干细胞微纤维细胞外囊泡生产技术（3D-EVs）能通过调节SLC7A11和GPX4的表达水平，改善肾单侧缺血再灌注损伤小鼠的肾功能并减轻胶原沉积。Shoeibi等[53]研究了来自过表达α-1抗胰蛋白酶永生化的间充质干细胞衍生的细胞外囊泡（iAAT-MSC-EVs）在治疗慢性胰腺炎中的作用，结果表明其治疗能恢复GPX4活性、降低脂质过氧化物水平和减轻纤维化程度。
4 结语
本文系统综述了以铁、铜死亡为中心的金属离子依赖的调控性细胞死亡在纤维化疾病中的核心地位与分子机制。现有证据表明，铁/铜离子代谢失衡、脂质过氧化级联反应及线粒体蛋白毒性应激等关键环节共同驱动了组织纤维化微环境的形成与进展。针对上述通路中的关键节点，设计新型金属离子载体进而靶向调控多金属离子稳态是新型抗纤维化策略的重要思路。与此同时，传统中医药及其活性组分（如黄酮类、多酚类及生物碱等）通过调控金属离子依赖性细胞死亡进而干预纤维化进程的研究已取得初步进展，为抗纤维化药物开发提供了独特的候选分子库，具有广阔的临床转化前景。
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图 1 铁死亡、铜死亡的发生机制及其促纤维化作用
A、B：铁死亡（A）、铜死亡（B）的发生机制，铁/铜离子摄取、储存、外排功能失衡引起铁/铜离子过载，导致氧化应激水平超出细胞内抗氧化系统负荷，引起氧化还原失衡；C：铁死亡、铜死亡促进上皮-间质转化与成纤维细胞-肌成纤维细胞转化，进而导致细胞外基质沉积；D：细胞发生铁、铜死亡后释放损伤相关分子模式放大炎症-纤维化环路，从而促进器官纤维化. ATP：腺苷三磷酸.
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[1] Dixon S J, Lemberg K M, Lamprecht M R, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J]. Cell, 2012, 149(5): 1060-1072. DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042. [2] Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins[J]. Science, 2022, 375(6586): 1254-1261. DOI: 10.1126/science.abf0529. [3] Pei Z, Fan J, Tang M, et al. Ferroptosis: a new strategy for the treatment of fibrotic diseases[J]. Adv Biol, 2025, 9(3): 2400383. DOI: 10.1002/adbi.202400383. [4] Qiu X, Bi Q, Wu J, et al. Role of ferroptosis in fibrosis: from mechanism to potential therapy[J]. Chin Med J, 2024, 137(7): 806-817. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002784. [5] Cheng H, Feng D, Li X, et al. Iron deposition-induced ferroptosis in alveolar type Ⅱ cells promotes the development of pulmonary fibrosis[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2021, 1867(12): 166204. DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166204. [6] Yu Y, Jiang L, Wang H, et al. Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis[J]. Blood, 2020, 136(6): 726-739. DOI: 10.1182/blood.2019002907. [7] Zhang Z, Guo M, Li Y, et al. RNA-binding protein ZFP36/TTP protects against ferroptosis by regulating autophagy signaling pathway in hepatic stellate cells[J]. Autophagy, 2020, 16(8): 1482-1505. DOI: 10.1080/15548627.2019.1687985. [8] Jin C, Li J, Li Q, et al. Contribution of cuproptosis and immune-related genes to idiopathic pulmonary fibrosis disease[J]. Front Immunol, 2025, 16: 1458341. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1458341. [9] Zhu S Y, Zhou W Q, Niu Y Y, et al. COX17 restricts renal fibrosis development by maintaining mitochondrial copper homeostasis and restoring complex Ⅳ activity[J]. Acta Pharmacol Sin, 2023, 44(10): 2091-2102. DOI: 10.1038/s41401-023-01098-3. [10] Li B, Zhang M, Cai J, et al. Targeting cu metabolism as a potential therapeutic strategy for pulmonary fibrosis[J]. Biochim Biophys Acta BBA Rev Cancer, 2025, 1880(4): 189379. DOI: 10.1016/j.bbcan.2025.189379. [11] Wu A, Feng B, Yu J, et al. Fibroblast growth factor 21 attenuates iron overload-induced liver injury and fibrosis by inhibiting ferroptosis[J]. Redox Biol, 2021, 46: 102131. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102131. [12] Cao D, Zheng J, Li Z, et al. ACSL4 inhibition prevents macrophage ferroptosis and alleviates fibrosis in bleomycin-induced systemic sclerosis model[J]. Arthritis Res Ther, 2023, 25(1): 212. DOI: 10.1186/s13075-023-03190-9. [13] Xu B, Yang K, Han X, et al. Cuproptosis-related gene CDKN2A as a molecular target for IPF diagnosis and therapeutics[J]. Inflamm Res, 2023, 72(6): 1147-1160. DOI: 10.1007/s00011-023-01739-7. [14] Xia X, Kong C, Zhao X, et al. The complexities of cell death mechanisms: a new perspective in systemic sclerosis therapy[J]. Apoptosis, 2025, 30(3/4): 636-651. DOI: 10.1007/s10495-025-02082-4. [15] Liu T, Xu P, Ke S, et al. Histone methyltransferase SETDB1 inhibits TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in pulmonary fibrosis by regulating SNAI1 expression and the ferroptosis signaling pathway[J]. Arch Biochem Biophys, 2022, 715: 109087. DOI: 10.1016/j.abb.2021.109087. [16] Gong Y, Wang N, Liu N, et al. Lipid peroxidation and GPX4 inhibition are common causes for myofibroblast differentiation and ferroptosis[J]. DNA Cell Biol, 2019, 38(7): 725-733. DOI: 10.1089/dna.2018.4541. [17] Cho S S, Yang J H, Lee J H, et al. Ferroptosis contribute to hepatic stellate cell activation and liver fibrogenesis[J]. Free Radic Biol Med, 2022, 193(Pt 2): 620-637. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.11.011. [18] Guo H, Jian Z, Liu H, et al. TGF-β1-induced EMT activation via both Smad-dependent and MAPK signaling pathways in Cu-induced pulmonary fibrosis[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2021, 418: 115500. DOI: 10.1016/j.taap.2021.115500. [19] Lee I C, Ko J W, Park S H, et al. Copper nanoparticles induce early fibrotic changes in the liver via TGF-β/Smad signaling and cause immunosuppressive effects in rats[J]. Nanotoxicology, 2018, 12(6): 637-651. DOI: 10.1080/17435390.2018.1472313. [20] Philips N, Hwang H, Chauhan S, et al. Stimulation of cell proliferation and expression of matrixmetalloproteinase-1 and interluekin-8 genes in dermal fibroblasts by copper[J]. Connect Tissue Res, 2010, 51(3): 224-229. DOI: 10.3109/03008200903288431. [21] Xiao Y, Feng Q, Huang L, et al. Copper promotes cardiac functional recovery via suppressing the transformation of fibroblasts to myofibroblasts in ischemia-infarcted monkey hearts[J]. J Nutr Biochem, 2023, 111: 109180. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109180. [22] Tsurusaki S, Tsuchiya Y, Koumura T, et al. Hepatic ferroptosis plays an important role as the trigger for initiating inflammation in nonalcoholic steatohepatitis[J]. Cell Death Dis, 2019, 10: 449. DOI: 10.1038/s41419-019-1678-y. [23] Wu L, Lin H, Li S, et al. Macrophage iron dyshomeostasis promotes aging-related renal fibrosis[J]. Aging Cell, 2024, 23(11): e14275. DOI: 10.1111/acel.14275. [24] Li Y, Du X, Hu Y, et al. Iron-laden macrophage-mediated paracrine profibrotic signaling induces lung fibroblast activation[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2024, 327(4): C979-C993. DOI: 10.1152/ajpcell.00675.2023. [25] Su W, Gao W, Zhang R, et al. TAK1 deficiency promotes liver injury and tumorigenesis via ferroptosis and macrophage cGAS-STING signalling[J]. JHEP Rep, 2023, 5(5): 100695. DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100695. [26] Niu Y Y, Zhang Y Y, Zhu Z, et al. Elevated intracellular copper contributes a unique role to kidney fibrosis by lysyl oxidase mediated matrix crosslinking[J]. Cell Death Dis, 2020, 11(3): 211. DOI: 10.1038/s41419-020-2404-5. [27] Song M, Zhou Z, Chen T, et al. Copper deficiency exacerbates bile duct ligation-induced liver injury and fibrosis in rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 339(1): 298-306. DOI: 10.1124/jpet.111.184325. [28] Li T, Yu C. Metal-dependent cell death in renal fibrosis: now and in the future[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(24): 13279. DOI: 10.3390/ijms252413279. [29] Xue Q, Yan D, Chen X, et al. Copper-dependent autophagic degradation of GPX4 drives ferroptosis[J]. Autophagy, 2023, 19(7): 1982-1996. DOI: 10.1080/15548627.2023.2165323. [30] Li S R, Bu L L, Cai L. Cuproptosis: lipoylated TCA cycle proteins-mediated novel cell death pathway[J]. Sig Transduct Target Ther, 2022, 7: 158. DOI: 10.1038/s41392-022-01014-x. [31] Yu W, Chen C, Xu C, et al. Activation of p62-NRF2 axis protects against doxorubicin-induced ferroptosis in cardiomyocytes: a novel role and molecular mechanism of resveratrol[J]. Am J Chin Med, 2022, 50(8): 2103-2123. DOI: 10.1142/S0192415X22500902. [32] Ovet H, Oztay F. The copper chelator tetrathiomolybdate regressed bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice, by reducing lysyl oxidase expressions[J]. Biol Trace Elem Res, 2014, 162(1/2/3): 189-199. DOI: 10.1007/s12011-014-0142-1. [33] Chen Y F, Qi R Q, Song J W, et al. Sirtuin 7 ameliorates cuproptosis, myocardial remodeling and heart dysfunction in hypertension through the modulation of YAP/ATP7A signaling[J]. Apoptosis, 2024, 29(11/12): 2161-2182. DOI: 10.1007/s10495-024-02021-9. [34] Chen Y F, Qi R Q, Zhao L, et al. Aprocitentan mitigates doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting cuproptosis, oxidative stress, and mitochondrial impairments via the activation of sirtuin 7[J]. Int Immunopharmacol, 2025, 148: 114141. DOI: 10.1016/j.intimp.2025.114141. [35] Wang L, Zhang Z, Li M, et al. P53-dependent induction of ferroptosis is required for artemether to alleviate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis and hepatic stellate cell activation[J]. IUBMB Life, 2019, 71(1): 45-56. DOI: 10.1002/iub.1895. [36] Li Y, Jin C, Shen M, et al. Iron regulatory protein 2 is required for artemether-mediated anti-hepatic fibrosis through ferroptosis pathway[J]. Free Radic Biol Med, 2020, 160: 845-859. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.008. [37] Kong Z, Liu R, Cheng Y. Artesunate alleviates liver fibrosis by regulating ferroptosis signaling pathway[J]. Biomedecine Pharmacother, 2019, 109: 2043-2053. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.11.030. [38] Sui M, Jiang X, Chen J, et al. Magnesium isoglycyrrhizinate ameliorates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation by regulating ferroptosis signaling pathway[J]. Biomedecine Pharmacother, 2018, 106: 125-133. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.06.060. [39] Chen C, Wang J, Cheng M, et al. Muribaculum intestinale-derived 3-hydroxybutyric acid from Heterophyllin B attenuated pulmonary fibrosis through IDO1-mediated ferroptosis[J]. Pharmacol Res, 2025, 212: 107587. DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107587. [40] Cheng Y, Jiao Y, Wei W, et al. FBR2 modulates ferroptosis via the SIRT3/p53 pathway to ameliorate pulmonary fibrosis[J]. Front Pharmacol, 2025, 16: 1509665. DOI: 10.3389/fphar.2025.1509665. [41] Ge H, Wei Y, Zhang W, et al. Suyin Detoxification Granule alleviates trimethylamine N-oxide-induced tubular ferroptosis and renal fibrosis to prevent chronic kidney disease progression[J]. Phytomedicine, 2024, 135: 156195. DOI: 10.1016/j.phymed.2024.156195. [42] Yan Y, Yuan N, Chen Y, et al. SKP alleviates the ferroptosis in diabetic kidney disease through suppression of HIF-1α/HO-1 pathway based on network pharmacology analysis and experimental validation[J]. Chin Med, 2024, 19(1): 31. DOI: 10.1186/s13020-024-00901-5. [43] Li J, Yang J, Xian Q, et al. Kaempferitrin attenuates unilateral ureteral obstruction-induced renal inflammation and fibrosis in mice by inhibiting NOX4-mediated tubular ferroptosis[J]. Phytother Res, 2024, 38(6): 2656-2668. DOI: 10.1002/ptr.8191. [44] Ye Z, Yang S, Chen L, et al. Luteolin alleviated calcium oxalate crystal induced kidney injury by inhibiting Nr4a1-mediated ferroptosis[J]. Phytomedicine, 2025, 136: 156302. DOI: 10.1016/j.phymed.2024.156302. [45] Hu S, Zhou J, Hao J, et al. Emodin ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting ferroptosis through the remodeling of gut microbiota composition[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2024, 326(1): C161-C176. DOI: 10.1152/ajpcell.00477.2023. [46] Li D, Liu X, Pi W, et al. Fisetin attenuates doxorubicin-induced cardiomyopathy in vivo and in vitro by inhibiting ferroptosis through SIRT1/Nrf2 signaling pathway activation[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 808480. DOI: 10.3389/fphar.2021.808480. [47] Tian H, Sun S, Qiu X, et al. Diallyl trisulfide from garlic regulates RAB18 phase separation to inhibit lipophagy and induce cuproptosis in hepatic stellate cells for antifibrotic effects[J]. Adv Sci (Weinh), 2025, 12(21): e2415325. DOI: 10.1002/advs.202415325. [48] Yang Y, Tai W, Lu N, et al. lncRNA ZFAS1 promotes lung fibroblast-to-myofibroblast transition and ferroptosis via functioning as a ceRNA through miR-150-5p/SLC38A1 axis[J]. Aging, 2020, 12(10): 9085-9102. DOI: 10.18632/aging.103176. [49] Liu T, Yang Q, Zheng H, et al. Multifaceted roles of a bioengineered nanoreactor in repressing radiation-induced lung injury[J]. Biomaterials, 2021, 277: 121103. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121103. [50] Bao R, Wang Q, Yu M, et al. AAV9-HGF cooperating with TGF-β/Smad inhibitor attenuates silicosis fibrosis via inhibiting ferroptosis[J]. Biomedecine Pharmacother, 2023, 161: 114537. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114537. [51] Sun L, He X, Kong J, et al. Menstrual blood-derived stem cells exosomal miR-let-7 to ameliorate pulmonary fibrosis through inhibiting ferroptosis by Sp3/HDAC2/Nrf2 signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2024, 126: 111316. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.111316. [52] Guo Q, Chen J, Wu J, et al. Bioprinted mesenchymal stem cell microfiber-derived extracellular vesicles alleviate unilateral renal ischemia-reperfusion injury and fibrosis by inhibiting tubular epithelial cells ferroptosis[J]. Bioact Mater, 2024, 40: 649-664. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.011. [53] Shoeibi S, Gou W, Yeung T, et al. AAT-MSC-EVs: Novel implications for suppressing ferroptosis, fibrosis and pain associated with chronic pancreatitis[J]. Mol Ther, 2025, 33(7): 3321-3338. DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.03.028.
