Spatiotemporal evolution and etiological inference of epidemiological transition of Crohn's disease in China from a global perspective: based on GBD 2023 data and a multi-phenotype Mendelian randomization study
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摘要:目的
分析全球与中国克罗恩病负担的时空演变轨迹，探究伴随饮食西化产生的代谢重塑与不良生活习惯在克罗恩病发病激增中的潜在因果作用。
方法基于全球疾病负担研究2023数据，利用Joinpoint回归和年龄-时期-队列模型解析1990－2023年克罗恩病的流行趋势与潜在时期效应，并利用贝叶斯年龄-时期-队列（BAPC）模型预测2024－2035年疾病负担。同时基于全基因组关联研究汇总数据，通过多表型孟德尔随机化（MR）分析评估单一膳食成分、饮酒及继发体脂分布特征与克罗恩病的因果关联。
结果全球克罗恩病发病率已趋于平台期，而中国发病率正处于快速上升期（平均年度变化百分比为2.291%），且存在发病年轻化及2004－2013年的显著时期激增。MR主分析显示，单一食物成分或整体BMI并非克罗恩病发病的主要原因，而躯干脂肪质量（OR＝1.76，P＝0.016）及体脂率（OR＝2.35，P＝0.024）的增加以及酒精摄入（OR＝2.45，P＝0.040）增加了克罗恩病发病风险。BAPC模型预测显示，中国克罗恩病发病及患病率将在未来10年反弹增长。
结论中国克罗恩病负担的快速增长不仅与诊断水平提高有关，更可能与不良生活方式所致的向心性肥胖及肠道屏障破坏密切相关。未来应将防控关口前移，重点针对青年人群开展体脂管理与健康教育，以应对即将到来的高患病率压力。
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关键词:
- 克罗恩病 /
- 全球疾病负担 /
- 孟德尔随机化 /
- 向心性肥胖 /
- 年龄-时期-队列模型
Abstract:ObjectiveTo analyze the spatiotemporal evolution of the global and Chinese burden of Crohn's disease, and to explore the potential causal roles of metabolic remodeling and unhealthy lifestyles accompanying Westernized dietary in the surging incidence of Crohn's disease.
MethodsBased on data from the Global Burden of Disease Study (GBD) 2023, the epidemiological trends and underlying period effects of Crohn's disease from 1990 to 2023 were dissected by Joinpoint regression and an age-period-cohort model, and the disease burden from 2024 to 2035 was predicted by a Bayesian age-period-cohort (BAPC) model. Meanwhile, multi-phenotype Mendelian randomization (MR) analysis was performed based on the genome-wide association study summary data to evaluate the causal associations of isolated dietary components, alcohol consumption, and secondary body fat distribution traits with Crohn's disease.
ResultsGlobally, the incidence of Crohn's disease had plateaued, while the incidence in China was in a rapid ascending phase (average annual percentage change: 2.291%), characterized by a younger age of onset and a marked period-based surge from 2004 to 2013. Primary MR analysis showed that neither isolated dietary components nor overall body mass index (BMI) represented major risk factors for Crohn's disease, whereas elevated trunk fat mass (OR=1.76, P=0.016), higher body fat percentage (OR=2.35, P=0.024), and alcohol consumption (OR=2.45, P=0.040) increased the risk of Crohn's disease. BAPC model projections revealed that the incidence and prevalence of Crohn's disease in China will rebound and grow over the next decade.
ConclusionThe rapid rise in Crohn's disease burden in China is not only related to improved diagnostic capability, but also more likely to be closely associated with central obesity and gut barrier disruption caused by unhealthy lifestyles. In the future, early prevention and control should be prioritized, particularly body fat management and health education for young adults, to address the upcoming burden of high disease prevalence.
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克罗恩病作为炎症性肠病的主要类型之一，是一种累及全消化道的慢性、复发性、透壁性炎症疾病[1]。尽管克罗恩病直接致死率较低，但其高致残率、频繁住院和终身复发倾向给全球公共卫生体系带来了日益沉重的社会经济负担[2]。近半个世纪以来，克罗恩病的流行中心加速向中国转移，呈现发病率快速增长与显著的年轻化趋势[3]。这种短时间内的快速流行病学演变提示，除遗传易感性外，城市化进程导致的宏观环境暴露改变，尤其是饮食模式西化及其带来的代谢转变，可能是驱动克罗恩病发病率激增的关键。基于全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）2023数据的全球及区域多维流行特征分析[4]，通过年龄-时期-队列（age-period-cohort）模型深入解析长跨度数据，有助于剥离并锁定潜在环境因素在特定历史时期累积的群体效应。
既往观察性流行病学研究常将克罗恩病的高发归咎于单一西式膳食成分（如加工肉类摄入）或整体肥胖程度[5]。但这些研究易受残余混杂和反向因果的干扰[6]。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）通过引入与暴露因素强相关的遗传变异作为工具变量，能有效克服观察性研究的局限，从基因层面为复杂环境暴露与疾病间的因果推断提供证据支持[7]。
本研究首先依托GBD 2023数据库，分析1990－2023年全球与中国克罗恩病负担的演变轨迹，利用Joinpoint回归和年龄-时期-队列模型解析其宏观流行病学转型的时期驱动特征[8]，然后基于全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总数据，采用多表型MR评估饮食模式西化中的代表性成分、不良生活习惯及体脂分布转变与克罗恩病发病风险的因果关联，旨在将宏观的时空演变与微观的病因学因果推断相融合，揭示中国克罗恩病发病率上升的原因，为制定前置的公共卫生干预策略提供科学依据。
1 资料和方法
1.1 数据与资料来源
1.1.1 宏观流行病学数据来源
本研究的疾病负担时空演变分析数据来源于GBD 2023数据库（https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/）。该数据库整合了人口普查、疾病登记、科学文献及流行病学监测等多源监测资料，对全球204个国家和地区的健康损失与疾病负担进行标准化、系统性的综合评估。本研究提取了1990－2023年全球与中国克罗恩病的相关流行病学数据。
1.1.2 MR遗传汇总数据来源
为探究饮食西化导致的生活方式改变及其继发的代谢转变与克罗恩病的因果关系，MR分析所使用的GWAS汇总数据均提取自IEU OpenGWAS公开数据库。为避免人群遗传分层带来的假阳性偏倚，本研究将暴露与结局数据的来源对象均限制为欧洲血统人群。暴露因素包括加工肉类摄入、蔬菜摄入、酒精摄入、饱和脂肪酸及不饱和脂肪酸水平、BMI、体脂率、全身脂肪质量及躯干脂肪质量。上述暴露因素的GWAS汇总资料主要来源于英国生物样本库及医学研究理事会整合流行病学中心联盟。结局数据的GWAS汇总资料来源于国际炎症性肠病遗传学联盟，共纳入了17 897例克罗恩病患者以及33 977名健康对照，具有极高的统计效力。
1.2 疾病负担指标提取与分组
从GBD 2023数据库中提取了1990－2023年全球与中国的克罗恩病负担数据，提取的核心度量指标包括发病率、患病率、伤残调整生命年（disability-adjusted life year，DALY）及死亡率，除年龄、性别亚组分析外，其他分析中均采用每10万人口的年龄标化率[年龄标化发病率（age-standardized incidence rate，ASIR）、年龄标化患病率（age-standardized prevalence rate，ASPR）、年龄标化DALY率（age-standardized DALY rate，ASDR）和年龄标化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）]表示，并记录其对应的95%不确定区间（95% uncertainty interval，95%UI）。在亚组分析中，所有数据分别按性别和年龄进行分层，依据GBD标准年龄分组体系，提取了以5岁为间隔的20个连续年龄组数据（＜5、5~9、10~14、15~19、20~24、25~29、30~34、35~39、40~44、45~49、50~54、55~59、60~64、65~69、70~74、75~79、80~84、85~89、90~94、≥95岁），供后续年龄特征与队列效应分析。
1.3 MR工具变量的筛选标准
为确保MR分析满足相关性、独立性和排他性三大核心假设，本研究对暴露的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）进行了严格筛选：设定P＜5×10－6作为首要的筛选标准，保留与克罗恩病存在显著统计学关联的候选变异；同时计算各SNP的F统计量{F＝R2(N－k－1)/[k(1－R2)]，其中R2为变异对克罗恩病表型的模型决定系数，N为研究总样本量，k为模型中除截距项外的工具变量个数}[9]，剔除F＜10、对模型贡献较小且可能由随机误差引起的变异，以提高研究结果的准确性和可靠性。
1.4 统计学处理
1.4.1 Joinpoint回归分析
本研究采用Joinpoint回归模型分析1990－2023年克罗恩病负担的时间变化趋势。该模型基于对数线性模型，通过蒙特卡洛置换检验（Monte Carlo permutation test）筛选最佳连接点，将长期趋势划分为若干区段[10]。分别计算每个区段的年度变化百分比（annual percentage change，APC）和全时间段的平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC）及其95%CI。若AAPC或APC的95%CI下限大于0，表示疾病负担呈显著上升趋势；若95%CI上限小于0，则表示呈显著下降趋势；若95%CI包含0，则趋势无统计学意义。
1.4.2 年龄-时期-队列模型分析
为独立评估年龄、时期和出生队列因素对克罗恩病发病率及死亡率变化的贡献，构建了年龄-时期-队列模型。由于三者存在完全线性依赖关系导致的“不可识别问题”，本研究采用内在估计法解决共线性并估算参数[11]。其中，净漂移表示剔除年龄结构变化后整体人群的年均变化趋势，局部漂移表示特定年龄组的年均变化趋势。模型输出效应系数及经对数转换的RR，以反映特定维度相对于参照组的独立风险效应[12]。
1.4.3 贝叶斯年龄-时期-队列（Bayesian age-period-cohort，BAPC）模型预测
采用BAPC模型预测2024－2035年全球及中国克罗恩病的疾病负担趋势，预测结果以率及其95%CI表示。该模型基于贝叶斯推断框架，能有效处理高维及稀疏数据；同时通过引入二阶随机游走作为先验分布，对年龄、时期和队列效应进行平滑处理，从而动态整合各维度效应并量化预测的不确定性[13]。
1.4.4 MR分析
为评估多表型暴露与克罗恩病发病风险的因果关系，本研究采用逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）作为主要评估模型[14]。在假设所有引入的SNP均为有效工具变量的前提下，IVW能够提供最高统计效力的因果效应估计值，结果以OR及其95%CI表示。
为排除潜在偏倚，本研究执行了敏感性分析，采用Cochran’s Q检验评估工具变量间的异质性。若异质性检验P＜0.05，提示SNP间存在显著异质性，此时主分析将采用随机效应IVW模型以得出更为保守的估计值，反之则采用固定效应模型[15]。采用MR-Egger回归截距项检验评估水平多效性，以排除遗传变异通过非暴露途径对结局的干扰[16]。同时，采用加权中位数法（weighted median）及留一法（leave-one-out）进一步验证因果效应的稳健性[17]。
1.4.5 数据处理与统计软件
初步数据整理使用Microsoft Excel 2021软件。Joinpoint回归分析通过美国国家癌症研究所开发的Joinpoint Regression Program 5.0.2软件完成；年龄-时期-队列模型的参数估计采用Stata 16.0 MP软件实现；BAPC预测采用R 4.4.2软件的BAPC程序包进行建模；MR因果推断及敏感性分析基于R 4.4.2软件的TwoSampleMR 0.5.8程序包完成。所有统计检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。
2 结果
2.1 1990－2023年全球与中国克罗恩病负担的时间变化趋势与拐点分析
1990－2023年全球与中国克GBD 2023数据显示，1990－2023年全球与中国克罗恩病负担呈现出不同的演变轨迹。全球克罗恩病的ASIR呈微弱上升趋势（AAPC为0.069%），而ASPR、ASDR及ASMR均呈现显著的下降趋势，提示全球范围内克罗恩病的流行趋势已进入相对平稳的平台期。相对而言，中国克罗恩病负担正处于快速上升期，ASIR从1990年的0.23/10万上升至2023年的0.47/10万（AAPC为2.291%），ASPR亦同步激增（AAPC为2.054%），增速均远超全球平均水平；ASDR无显著变化，而ASMR呈显著下降趋势（AAPC为－1.747%）。见表 1。
表 1 1990－2023全球与中国克罗恩病负担Table 1 Crohn's disease burden globally and in China, 1990-2023Region Indicator 1990 ASR (95%UI)/(×10－5) 2023 ASR (95%UI)/(×10－5) AAPC (95%CI)/% Global Incidence 1.48 (1.25, 1.82) 1.52 (1.27, 1.91) 0.069 (0.007, 0.131) Prevalence 17.12 (14.17, 20.39) 15.73 (12.73, 19.26) －0.235 (－0.376, －0.094) DALY 6.05 (4.93, 7.39) 4.73 (3.76, 5.90) －0.786 (－0.883, －0.689) Mortality 0.14 (0.11, 0.16) 0.08 (0.07, 0.10) －1.614 (－1.742, －1.485) China Incidence 0.23 (0.19, 0.29) 0.47 (0.39, 0.62) 2.291 (1.933, 2.649) Prevalence 1.86 (1.45, 2.39) 3.56 (2.79, 4.49) 2.054 (1.699, 2.409) DALY 0.99 (0.62, 1.56) 0.95 (0.68, 1.25) 0.012 (－0.268, 0.291) Mortality 0.02 (0.01, 0.04) 0.01 (0.01, 0.02) －1.747 (－2.048, －1.445) ASR: Age-standardized rate; 95%UI: 95% uncertainty interval; AAPC: Average annual percent change; 95%CI: 95% confidence interval; DALY: Disability-adjusted life year. 通过Joinpoint回归模型进一步揭示了克罗恩病发病与患病风险的非匀速波动特征。全球克罗恩病ASIR在1990－1999年稳步上升，2000－2005年稍有回落，2005年后再次上升并在2009年达到峰值后又逐步下降。中国克罗恩病ASIR的演变更剧烈，从1990年起逐步上升，在2005－2009年经历了迅猛的加速增长（APC为10.445%），上升一直持续至2013－2015年达到峰值，随后出现阶段性回落，但在2019－2023年下降趋缓并伴有轻微上升迹象。中国克罗恩病的ASPR同样在2009年达到高点后经历波动，在2019－2023年再度显现出上升趋势（APC为1.609%）。在疾病终点指标方面，尽管克罗恩病发病与患病人数大幅增加，但人均疾病负担与致死风险得到了有效控制。全球ASDR与ASMR自1990年以来总体呈稳步下降趋势。中国的ASDR、ASMR则呈现波动下降模式，ASDR呈现先升后降的“双峰”形态，分别于2001年和2010年达到峰值，在2010年后经历了长达10年的显著改善期（APC为－3.155%）；中国克罗恩病的ASMR在2003年达到峰值后，在2006－2013年急剧下降（APC为－5.321%），至2023年已降至0.01/10万的极低水平。ASIR激增与ASMR锐减的背离反映了中国近年来临床急重症救治能力的实质性提升。见图 1。
图 1 1990－2023年全球与中国克罗恩病负担变化的Joinpoint回归分析Fig. 1 Joinpoint regression analysis of trends in burden of Crohn's disease globally and in China, 1990-2023A-D: Trends in ASIR (A), ASPR (B), ASDR (C), and ASMR (D) globally; E-H: Trends in ASIR (E), ASPR (F), ASDR (G), and ASMR (H) in China. The blue scatter points represent the observed age-standardized rate, and the solid red lines represent the trend lines fitted by the regression model. ASIR: Age-standardized incidence rate; ASPR: Age-standardized prevalence rate; ASDR: Age-standardized disability-adjusted life year rate; ASMR: Age-standardized mortality rate.
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2.2 克罗恩病负担的年龄与性别分布特征
1990－2023年全球与中国克1990－2023年，全球与中国克罗恩病的年龄特异性发病率呈现出显著的异质性。1990年全球克罗恩病粗发病率随年龄呈双峰分布，除青中年期的一个次高峰外，主要发病高峰在75~79岁的老年人群，至2023年该分布已转为75~79岁老年人群单高峰。2023年中国克罗恩病粗发病率则表现出发病年轻化趋势，1990年发病高峰出现在75~79岁，至2023年发病高峰前移至40~49岁人群，之后随年龄增长逐渐下降。尽管中国绝大多数年龄组克罗恩病的粗发病率低于全球，但在年轻人群中两者的差距不断缩小。在克罗恩病粗患病率方面，全球与中国均呈现随年龄增长而持续累积的趋势。1990年全球克罗恩病粗患病率峰值在75~79岁的高龄组；至2023年，该波峰明显向低龄人群偏移，峰值集中在60~64岁。2023年中国的克罗恩病粗患病率峰值则出现在50~54岁中年人群，其绝对值大幅低于全球峰值。见图 2。
图 2 1990年与2023年全球及中国克罗恩病负担的年龄与性别分布特征对比Fig. 2 Age and gender distribution of Crohn's disease burden globally and in China, 1990 and 2023A: Crude incidence rate in 1990; B: Crude prevalence rate in 1990; C: Crude DALY rate in 1990; D: Crude mortality rate in 1990; E: Crude incidence rate in 2023; F: Crude prevalence rate in 2023; G: Crude DALY rate in 2023; H: Crude mortality rate in 2023. DALY: Disability-adjusted life year.下载:
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粗DALY率与粗死亡率的年龄分布则反映了克罗恩病终点负担的演变。1990年，全球粗DALY率在≥95岁人群达到最高；2023年高龄人群的粗DALY率显著降低。无论全球还是中国，克罗恩病相关死亡风险均随年龄增长呈典型的指数级上升，主要集中在80岁以上高龄人群，但中国各年龄组的粗死亡率均显著低于全球水平。见图 2。
在性别异质性方面，全球范围内女性克罗恩病粗发病率、粗患病率、粗DALY率及粗死亡率均持续略高于男性，尤其是在50岁以上较高年龄组；而中国人群的性别分布则相对均衡，2023年全年龄段男女的疾病负担差异并不显著。见图 2。
2.3 年龄-时期-队列模型揭示潜在环境驱动因素
1990－2023年全球与中国克全球克罗恩病发病率的年龄效应呈现出典型的“倒U型”分布，发病风险在成年早期迅速上升，并在75~79岁组达到峰值后于高龄人群中回落；时期效应显示，全球发病风险在1990－2013年呈上升趋势，在2009－2013年相对风险达到最高后出现显著下降；出生队列效应同样显示，相较于早期出生人群，晚期队列的克罗恩病发病风险呈现下降趋势（图 3A）。在死亡率方面，全球呈现显著改善，局部漂移在所有年龄组均为负值（≥95岁组降幅最大）；时期与队列效应均呈单调递减趋势，表明全球范围内克罗恩病的致死风险已大幅降低（图 3B）。与全球趋于饱和的态势相比，中国的克罗恩病负担表现出极具特征性的时期波动与风险累积，局部漂移显示，中国克罗恩病发病风险在所有年龄段均呈现出正向漂移，提示全人群发病风险普遍升高；年龄效应显示发病风险随年龄单调递增，在85~89岁组之后才趋于平缓；时期效应的波动最为显著，中国人群的发病相对风险在1990－2003年保持平稳增长，但在2004－2013年经历了显著激增，并在2009－2013年达到峰值（RR＝1.37，95%CI 1.29~1.46）后回落（图 3C）。在死亡率方面，中国与全球趋势一致，全年龄段死亡率的局部漂移均为负值，时期效应自2004年之后出现大幅下滑，中青年队列的死亡相对风险已降至极低水平（图 3D）。
图 3 全球与中国克罗恩病发病率与死亡率年龄-时期-队列模型分析结果Fig. 3 Age-period-cohort model analysis of Crohn's disease incidence and mortality globally and in ChinaA: Global incidence; B: Global mortality; C: Incidence in China; D: Mortality in China. Each panel contains 4 parts: upper left (local drift) showing the APC for different age groups, with the solid line representing the local drift; upper right (age effect) showing age-specific incidence/mortality after removing period and cohort effects; lower left (period effect) showing the relative risk (RR) over time; and lower right (cohort effect) showing the RR for different birth cohorts. The shaded areas indicate the 95% confidence intervals. APC: Annual percentage change.下载:
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2.4 MR分析饮食西化及继发代谢因素与克罗恩病发病的因果关联
1990－2023年全球与中国克在膳食与生活习惯层面，直接的单一食物成分摄入改变并未显著影响克罗恩病发病风险，加工肉类摄入（OR＝1.42，P＝0.791）及蔬菜摄入（OR＝1.26，P＝0.930）均未表现出显著因果关联。对于脂质成分，饱和脂肪酸水平（OR＝1.26，P＝0.240）未见显著效应，而不饱和脂肪酸水平升高增加了克罗恩病的发病风险（OR＝1.39，P＝0.022）。作为不良生活方式的酒精摄入与克罗恩病发病风险呈显著的正向因果关联（OR＝2.45，P＝0.040）。评估饮食西化继发的体型改变时，MR分析显示肥胖指标对克罗恩病发病具有明显的部位与结构特异性影响。反映整体体重负荷的BMI（OR＝1.12，P＝0.498）及全身脂肪质量（OR＝1.49，P＝0.077）未显示出显著的直接因果关系；相反，反映脂肪真实占比及核心内脏堆积的指标则呈现强烈的致病风险，体脂率（OR＝2.35，P＝0.024）及躯干脂肪质量（OR＝1.76，P＝0.016）的增加均显著增加了克罗恩病的发病风险。见图 4。
图 4 饮食西化相关生活方式及体脂代谢指标与克罗恩病发病风险的孟德尔随机化因果效应分析的汇总森林图Fig. 4 Forest plot of Mendelian randomization causal effects of Westernized dietary-related lifestyle and adiposity metrics on Crohn's disease riskBMI: Body mass index; OR: Odds ratio; 95%CI: 95% confidence interval.下载:
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2.5 2024－2035年全球与中国克罗恩病负担的未来趋势预测
1990－2023年全球与中国克利用BAPC模型对2024－2035年的克罗恩病负担进行了预测。在全球层面，ASIR预计将延续当前的下降趋势，至2035年将降至1.46/10万；ASPR亦将同步下降，至2035年约为14.65/10万。中国的预测曲线显示出ASIR与ASPR有反弹上升趋势，尽管在2015－2023年中国克罗恩病ASIR曾出现阶段性回落，但BAPC模型预测自2024年起ASIR将重拾升势，预计到2035年将升至0.60/10万，与2023年相比增长幅度约为27.66%；同时，ASPR预计将从2023年的3.56/10万持续增加至2035年的4.58/10万，相对增长幅度约为28.65%。在疾病终点指标方面，全球及中国的ASDR与ASMR预测曲线均显示出持续稳步的下降趋势。至2035年，全球克罗恩病的ASDR预计降至4.35/10万，ASMR降至0.07/10万；中国克罗恩病的ASDR预计降至0.87/10万，ASMR降至0.009/10万。见图 5。
图 5 1990－2035年全球与中国克罗恩病负担的历史趋势与BAPC模型预测Fig. 5 Historical trends and BAPC model-based future projections of Crohn's disease burden globally and in China, 1990-2035A: Predicted global ASIR; B: Predicted global ASPR; C: Predicted global ASDR; D: Predicted global ASMR; E: Predicted ASIR in China; F: Predicted ASPR in China; G: Predicted ASDR in China; H: Predicted ASMR in China. The solid blue line represents the historical observed data from 1990 to 2023. The solid red line represents the predicted trend from 2024 to 2035. The light shaded band represents the 95% confidence interval. BAPC: Bayesian age-period-cohort; ASIR: Age-standardized incidence rate; ASPR: Age-standardized prevalence rate; ASDR: Age-standardized disability-adjusted life year rate; ASMR: Age-standardized mortality rate.下载:
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3 讨论
基于GBD 2023与MR的印证分析，本研究揭示了克罗恩病在全球与中国不同的流行病学图景，并为驱动中国克罗恩病发病激增的环境与代谢因素提供了支持性证据。研究表明，全球层面的克罗恩病发病与疾病负担趋于平稳，而中国正处于快速上升的流行病学转型期，且这一增长态势在未来10年预计将出现反弹。
全球克罗恩病ASIR在经历了2010年之前的增长后，目前已进入平台期甚至开始回落。这种“倒U型”轨迹结合极其微弱的年均变化（AAPC为0.069%）证明全球的克罗恩病流行已接近“饱和点”。这与既往研究提出的环境暴露饱和假说相吻合，即当饮食西化、工业化等环境风险因素达到一定水平后，高易感人群被充分暴露[18]。相对而言，中国克罗恩病的数据呈现典型的“新兴疾病”发展过程。虽然绝对发病率仍低于全球，但AAPC高达2.291%的增速需引起重视。在2004－2013年相对风险激增，部分归因于国内消化内科诊断技术如小肠镜、胶囊内镜的普及和医患认知的提升[19]。然而，诊断效能不能完全解释疾病的普遍暴发，伴随快速城市化的现代生活方式改变是更为关键的环境因素[20]。
针对环境因素，既往观察性研究常指向特定的饮食成分（如加工肉类摄入增多、蔬菜摄入量减少）或整体BMI升高[21]。然而，本研究MR分析结果显示，单一的加工肉类、蔬菜、饱和脂肪酸摄入量，以及代表整体肥胖的BMI和全身脂肪质量，均未表现出与克罗恩病发病风险显著的直接因果关联。真正起决定性作用的，是反映核心内脏脂肪堆积的“躯干脂肪质量”和“体脂率”，以及代表不良生活习惯的“酒精摄入”。这一发现具有临床与病理学意义，同时证明了BMI的局限性[22]，单纯的体重增加并非是克罗恩病发病的直接原因，饮食西化真正的危害在于长期热量过剩导致体脂增加进而引起的向心性肥胖，体现了肥胖明显的部位与机制特异性[23]。内脏脂肪作为高度活跃的内分泌器官[24]，会持续释放IL-6等促炎细胞因子，诱发全身性低度炎症，进而可能破坏肠道微生态与免疫耐受[25]；同时，频繁的社交饮酒可直接损害肠黏膜物理屏障，引发肠漏[26]。两者内外夹击，在一定程度上解释了中国特定时期克罗恩病发病率的增高。
在发病年龄特征上，中国克罗恩病呈现显著的年轻化趋势，发病激增点前移至45~49岁的中年人群。这一特征恰好符合当代中国中年群体久坐办公、缺乏运动以及高频饮酒等生活方式[27]。MR分析结果印证了该结论。年轻患者意味着更长的带病生存期和更沉重的社会经济负担。以ASDR和ASMR为代表的疾病终点指标在全球呈现显著下降趋势；在中国，尽管ASDR无显著变化，但ASMR同样显著下降。这反映了近年来生物制剂的广泛应用、达标治疗策略的推广以及中国炎症性肠病规范化诊疗中心建设所取得的实质性成效[28]。
BAPC模型的趋势预测显示，中国克罗恩病的ASIR和ASPR在经历近期的短暂波动后，将于未来10年迎来反弹增长，ASIR和ASPR相对增长近30%；而ASDR和ASMR将持续稳步下降，预计2035年ASMR将降至0.009/10万的极低水平。这种“高发病、高患病、极低死亡”的模式，意味着中国将面临庞大的患者扩容压力。结合MR分析结果，驱动疾病发生的因素向心性肥胖与不良饮食习惯在现代社会中不仅未被消除，反而有加重趋势。
本研究存在以下局限性：（1）GBD数据库的估算结果高度依赖于各国原始流行病学数据的输入质量，中国早期或偏远地区的数据可能因内镜诊断技术的限制及疾病认知的不足存在一定程度的低估或报告偏倚。（2）在MR分析中，为避免人群遗传分层带来的偏倚，本研究采用了主要基于欧洲血统人群的大规模GWAS数据，尽管跨祖先研究显示炎症性肠病的遗传结构在欧洲与东亚人群间存在较大重叠、许多风险位点的效应方向一致，但仍存在特定基因的差异[29]。（3）MR反映的是相关危险因素的终身遗传易感累积效应，可能无法完全精准模拟短期、剧烈的环境饮食改变对疾病的急性诱发作用[30]。（4）本研究采用的是公开的GWAS汇总统计数据，未包含年龄和性别分层信息，因此无法直接评估不同年龄组或性别中暴露因素对克罗恩病作用的异质性。
综上所述，全球克罗恩病流行已趋于稳态，而中国仍处于疾病负担加速上升的关键窗口期。本研究证实，导致中国克罗恩病发病激增的核心环境诱因并非单一西式饮食成分，而是由不良生活方式继发的向心性肥胖与过度饮酒共同触发的代谢与免疫失衡。未来的防控策略亟须从单纯的消化道临床救治前置为针对年轻人群的“减脂增肌、改善核心体型及限制饮酒”的早期公共卫生干预[31]；同时，医疗卫生体系需未雨绸缪，为即将到来的高患病率时代做好专科医疗与慢性病管理资源的战略储备。
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图 1 1990－2023年全球与中国克罗恩病负担变化的Joinpoint回归分析
Fig. 1 Joinpoint regression analysis of trends in burden of Crohn's disease globally and in China, 1990-2023
A-D: Trends in ASIR (A), ASPR (B), ASDR (C), and ASMR (D) globally; E-H: Trends in ASIR (E), ASPR (F), ASDR (G), and ASMR (H) in China. The blue scatter points represent the observed age-standardized rate, and the solid red lines represent the trend lines fitted by the regression model. ASIR: Age-standardized incidence rate; ASPR: Age-standardized prevalence rate; ASDR: Age-standardized disability-adjusted life year rate; ASMR: Age-standardized mortality rate.
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图 2 1990年与2023年全球及中国克罗恩病负担的年龄与性别分布特征对比
Fig. 2 Age and gender distribution of Crohn's disease burden globally and in China, 1990 and 2023
A: Crude incidence rate in 1990; B: Crude prevalence rate in 1990; C: Crude DALY rate in 1990; D: Crude mortality rate in 1990; E: Crude incidence rate in 2023; F: Crude prevalence rate in 2023; G: Crude DALY rate in 2023; H: Crude mortality rate in 2023. DALY: Disability-adjusted life year.
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图 3 全球与中国克罗恩病发病率与死亡率年龄-时期-队列模型分析结果
Fig. 3 Age-period-cohort model analysis of Crohn's disease incidence and mortality globally and in China
A: Global incidence; B: Global mortality; C: Incidence in China; D: Mortality in China. Each panel contains 4 parts: upper left (local drift) showing the APC for different age groups, with the solid line representing the local drift; upper right (age effect) showing age-specific incidence/mortality after removing period and cohort effects; lower left (period effect) showing the relative risk (RR) over time; and lower right (cohort effect) showing the RR for different birth cohorts. The shaded areas indicate the 95% confidence intervals. APC: Annual percentage change.
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图 4 饮食西化相关生活方式及体脂代谢指标与克罗恩病发病风险的孟德尔随机化因果效应分析的汇总森林图
Fig. 4 Forest plot of Mendelian randomization causal effects of Westernized dietary-related lifestyle and adiposity metrics on Crohn's disease risk
BMI: Body mass index; OR: Odds ratio; 95%CI: 95% confidence interval.
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图 5 1990－2035年全球与中国克罗恩病负担的历史趋势与BAPC模型预测
Fig. 5 Historical trends and BAPC model-based future projections of Crohn's disease burden globally and in China, 1990-2035
A: Predicted global ASIR; B: Predicted global ASPR; C: Predicted global ASDR; D: Predicted global ASMR; E: Predicted ASIR in China; F: Predicted ASPR in China; G: Predicted ASDR in China; H: Predicted ASMR in China. The solid blue line represents the historical observed data from 1990 to 2023. The solid red line represents the predicted trend from 2024 to 2035. The light shaded band represents the 95% confidence interval. BAPC: Bayesian age-period-cohort; ASIR: Age-standardized incidence rate; ASPR: Age-standardized prevalence rate; ASDR: Age-standardized disability-adjusted life year rate; ASMR: Age-standardized mortality rate.
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表 1 1990－2023全球与中国克罗恩病负担
Table 1 Crohn's disease burden globally and in China, 1990-2023
Region Indicator 1990 ASR (95%UI)/(×10－5) 2023 ASR (95%UI)/(×10－5) AAPC (95%CI)/% Global Incidence 1.48 (1.25, 1.82) 1.52 (1.27, 1.91) 0.069 (0.007, 0.131) Prevalence 17.12 (14.17, 20.39) 15.73 (12.73, 19.26) －0.235 (－0.376, －0.094) DALY 6.05 (4.93, 7.39) 4.73 (3.76, 5.90) －0.786 (－0.883, －0.689) Mortality 0.14 (0.11, 0.16) 0.08 (0.07, 0.10) －1.614 (－1.742, －1.485) China Incidence 0.23 (0.19, 0.29) 0.47 (0.39, 0.62) 2.291 (1.933, 2.649) Prevalence 1.86 (1.45, 2.39) 3.56 (2.79, 4.49) 2.054 (1.699, 2.409) DALY 0.99 (0.62, 1.56) 0.95 (0.68, 1.25) 0.012 (－0.268, 0.291) Mortality 0.02 (0.01, 0.04) 0.01 (0.01, 0.02) －1.747 (－2.048, －1.445) ASR: Age-standardized rate; 95%UI: 95% uncertainty interval; AAPC: Average annual percent change; 95%CI: 95% confidence interval; DALY: Disability-adjusted life year. -
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