Multiple myeloma as the initial manifestation of myelofibrosis: a case report
-
-
Keywords:
- multiple myeloma /
- myelofibrosis /
- anemia
-
1 病例资料
患者女，46岁，因“体检发现轻度贫血1个月余”于2024年12月30日至江苏大学附属人民医院门诊就诊。患者1个月前体检发现轻度贫血，无显著乏力等不适症状，未予在意。门诊复查血常规显示白细胞计数9.17×109/L，淋巴细胞计数2.27×109/L，中性粒细胞计数5.82×109/L，血红蛋白86.0 g/L，平均红细胞体积100.0 fL，血小板计数140×109/L。既往有高血压病史。入院体格检查：贫血貌，皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，无皮疹，巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，肝肋下未及，脾脏触诊不满意。入院后（2025年1月3日）查血常规示白细胞计数6.01×109/L，中性粒细胞计数3.55×109/L，血红蛋白74.0 g/L，平均红细胞体积100.4 fL，血小板计数94×109/L。外周血手工分类偶见原始细胞（图 1A），粒细胞比例形态大致正常，成熟红细胞大致正常，偶见泪滴状红细胞（图 1B）、嗜多色红细胞，大颗粒淋巴细胞约占14%。查尿常规示白细胞酯酶（++），尿蛋白质（++），尿微白蛋白＞150 mg/L，尿肌酐＞26.5 mmol/L。血生化检查示血尿素4.3 mmol/L，血肌酐88 μmol/L，肾小球滤过率68.05 mL/min，血尿酸482 μmol/L，血钙2.33 mmol/L。血β2微球蛋白4.24 ng/mL。促红细胞生成素133.0 mIU/mL。微量元素铁65.896 μg/mL，铁蛋白208.99 ng/mL，叶酸4.7 ng/mL，维生素B12 170.0 pg/mL。尿蛋白定量：24 h尿量2 000 mL，尿蛋白7.638 g/24 h。心电图示窦性心律，电轴不偏，T波低平。心脏彩色多普勒超声未见明显异常。腹部彩色多普勒超声检查显示脾稍大，体积约为154.31 cm3。浅表淋巴结彩色多普勒超声检查右侧锁骨上可见淋巴结，左侧腹股沟可见淋巴结，腹主动脉旁未见明显异常肿大淋巴结。
图 1 外周血细胞形态（瑞氏染色）A：外周血可见原始细胞（箭头所示，1 000×）；B：外周血可见泪滴状红细胞（箭头所示，1 000×）.
下载:
全尺寸图片
入院后初步考虑骨髓纤维化（myelofibrosis，MF），行骨髓穿刺提示骨髓干抽，微量骨髓血涂片示淋巴细胞比值增高（占40%），浆细胞占6.5%，形态异常。骨髓流式免疫分型及染色体因干抽未能完成。骨髓活检提示骨髓造血极度活跃（造血面积约95%），浆细胞极度活跃（免疫组织化学染色示CD138阳性，约占90%；λ轻链限定表达），细胞较小，胞质稀少，弥漫性分布，骨髓间质见纤维组织增生（MF 3级，图 2A）。结合镜下形态及免疫组织化学染色结果，考虑浆细胞骨髓瘤（小细胞型）。外周血免疫分型结果显示外周血中有0.22%的浆细胞，且呈单克隆表型；检测到0.31%的髓系异常原始细胞。外周血基因突变检测未发现JAK2基因V617F及第12外显子、钙网蛋白（calreticulin，CALR）基因第9外显子及促血小板生成素受体（MPL proto-oncogene，thrombopoietin receptor，MPL）原癌基因，MPL基因W515突变。外周血经CD138磁珠分选浆细胞富集后，荧光原位杂交检测结果显示1q21扩增、p53缺失，未检测到IgH基因与MAF bZIP转录因子（MAF bZIP transcription factor，MAF）B基因、MAF基因、成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因发生异常融合。血清Ig及轻链检测结果显示IgG 4.51 g/L，IgA 0.22 g/L，IgM＜0.10 g/L，κ轻链0.72 g/L，λ轻链1.81 g/L。血清游离Ig轻链检测结果显示κ轻链8.84 mg/L，λ轻链＞10 000.00 mg/L，κ/λ比值＜0.001。血清免疫固定电泳检测结果显示IgD-λ型。血清蛋白电泳检测结果显示M蛋白占比为7.7%（5.88 g/L）。尿免疫固定电泳检测结果显示为游离λ轻链型。尿蛋白电泳检测结果显示尿M蛋白含量为5 230.52 mg/24 h。PET-CT检查结果显示：（1）右侧肱骨头、双侧多根肋骨、胸骨、脊柱多发椎体及骨盆多发斑点状低密度影，肱骨头18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorode-oxyglucose，18F-FDG）代谢增高，最大标准摄取值为10.17；（2）左肾周片絮状软组织影，18F-FDG代谢增高，最大标准摄取值为9.76，左肾周筋膜稍增厚；（3）子宫底右前缘见18F-FDG代谢增高灶，最大标准摄取值为7.72，延迟像显示最大标准摄取值为9.64，与周围肠管分界欠清；（4）双肺少许炎症，双肺上叶肺大泡，双肺散在小结节；（5）副脾；腹膜后及双侧腹股沟淋巴结，部分稍大，18F-FDG代谢轻度增高，考虑反应性增生可能；（6）少量盆腔积液。
图 2 骨髓活检病理结果（Gomori银染）A：初诊MM时骨髓活检示骨髓间质纤维组织增生（MF 3级，100×）；B：KRD、DKRD疗程结束后复查骨髓活检示骨髓间质纤维组织增生（MF 2级，400×）；C：行自体造血干细胞移植后3个月复查骨髓活检未见纤维组织增生（MF 0级，400×）. MM：多发性骨髓瘤；MF：骨髓纤维化；KRD：卡非佐米+来那度胺+地塞米松方案；DKRD：达雷妥尤单抗联合KRD方案.下载:
全尺寸图片
根据患者病史及辅助检查结果诊断为多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），IgD-λ型，Durie-Salmon分期Ⅲ期A组，国际分期体系分期Ⅱ期，修订的国际分期体系分期Ⅱ期，国际骨髓瘤工作组骨髓瘤分层为低危；MF；高血压病。于2025年1月9日开始第一周期KRD方案治疗（第1~2天20 mg/m2卡非佐米，第8~9天及第15~16天27 mg/m2卡非佐米；第1~21天25 mg来那度胺；第1~2天、第8~9天、第15~16天及第22~23天20 mg地塞米松），辅以地舒单抗护骨、补钙治疗。2025年2月6日第二周期行DKRD方案治疗（第1~2天、第8~9天及第15~16天27 mg/m2卡非佐米，第1~21天25 mg来那度胺，第1~2天、第8~9天、第15~16天及第22~23天10 mg地塞米松，每周1次皮下注射达雷妥尤单抗1 800 mg）后评估，MM达完全缓解。同时复查骨髓活检显示红系增生明显活跃，粒巨两系造血基本良好，未见原始细胞及浆细胞（CD138阳性，约占2%，未见λ轻链限制性表达）明显增多，间质见纤维组织增生（MF 2级，图 2B）。考虑患者后续拟行造血干细胞移植，暂停来那度胺，2025年3月5日开始第三周期行DKD方案治疗（第1~2天、第8~9天及第15~16天27 mg/m2卡非佐米，第1~2天、第8~9天、第15~16天及第21~22天10 mg地塞米松，每周1次皮下注射达雷妥尤单抗1 800 mg）。第三周期治疗结束后，MM达完全缓解，遂于2025年4月5日行干细胞动员，成功采集干细胞3.2×106/kg，2025年5月9日基于马法兰200 mg/m2预处理行自体造血干细胞移植+12 d粒细胞植入+15 d血小板植入，移植后无明显移植并发症。移植后3个月达完全缓解；复查骨髓活检显示骨髓增生大致正常，三系分化成熟，未见明显异型增生，未见浆细胞肿瘤性增生，Gomori银染见MF 0级（图 2C）。截至2026年2月23日患者仍使用达雷妥尤单抗联合来那度胺持续治疗中，一般情况良好。
2 讨论
MM是一种由单克隆浆细胞异常增殖引起的恶性肿瘤，多发于65~74岁老年人群，临床可表现为广泛性骨质破坏、反复感染、贫血、高黏滞性综合征及肾功能不全[1]，但患者的临床表现无特异性，不同患者首发表现不同，可能导致漏诊或误诊[2]。MF是指骨髓基质中的纤维组织增生，导致骨髓造血功能受到抑制，可分为原发性和继发性2种类型。MF可表现为不同程度的骨髓纤维组织增生，以及主要发生在脾、肝及淋巴结内的髓外造血，典型的临床表现为幼红细胞及幼粒细胞性贫血，并有较多的泪滴状红细胞，骨髓穿刺常出现干抽可能[3]。若MM患者不伴发其他血液肿瘤，根据临床表现、实验室检查及骨髓检查可快速明确诊断，然而MM合并MF后，MM相关表现易被MF的相关症状（如骨髓穿刺过程中易出现干抽现象）掩盖，使得漏诊、误诊风险高。针对此类患者，骨髓活检+免疫组织化学检测尤为重要，是疾病诊断的重要线索。
本例患者最终确诊为MM合并MF，根据患者骨髓增殖性疾病驱动基因（JAK2、CALR及MPL）突变阴性，且经过积极抗骨髓瘤治疗后MF显著改善，提示继发性可能。此外，文献报道了1例MM合并JAK2阳性原发性MF病例，该病例经过积极抗骨髓瘤治疗后效果不佳，最终因呼吸衰竭死亡[4]。MM患者合并继发性MF可能与骨髓瘤细胞及骨髓微环境中基质细胞分泌高水平的细胞因子（如TGF-β、血小板衍生生长因子、TNF-α、IL-1β及碱性成纤维细胞生长因子）并活化JAK-STAT信号通路有关，这些细胞因子和信号通路支持骨髓瘤细胞的生长并阻止其凋亡，促进成纤维细胞的增殖、分裂及骨髓外基质蛋白的分泌，从而导致MF[5]。有研究发现MM合并MF发生率约为40%，但MF 3级的发生率不到5%，并且MF是MM患者预后不良的影响因素[6]。但也有研究发现MF不是影响患者预后的独立危险因素[7-8]，可能与疾病本身特性相关，如合并MF的MM患者容易出现髓外浸润等[9]。
研究表明，MM各疾病分型均可导致继发性MF，MM合并MF组与MM未合并MF组间MM分期及分型差异无统计学意义[10]。本例患者M蛋白分型为IgD-λ型。有病例报告显示，IgD型MM易合并MF及骨髓坏死[11-12]。临床上相较于其他类型MM，IgD型MM较为少见，多以λ轻链为主，具有发病年龄轻、起病重，合并髓外浸润、肾功能不全、淀粉样变性等临床特征[13-14]。然而，随着蛋白酶体抑制剂、新一代免疫调节剂、CD38单抗等新药的应用，该类患者预后得到改善，与其他亚型并无显著差异[15-17]。此外，有研究发现使用硼替佐米后联合自体造血干细胞移植能够改善IgD型MM患者预后[18]。但也有研究发现硼替佐米并不能改善MM合并MF患者预后，来那度胺可以改善此类患者预后[6]。本例患者在经过KRD、DKRD、DKD方案规律周期治疗后，MM达到完全缓解，并成功序贯自体造血干细胞移植治疗，移植后使用来那度胺联合达雷妥尤单抗维持治疗，患者一般情况良好。
综上所述，MM合并MF可能会漏、误诊或确诊延迟，一旦延误往往影响常规治疗效果及远期预后，早期确诊及治疗可降低患者死亡风险并改善预后。
-
图 1 外周血细胞形态（瑞氏染色）
A：外周血可见原始细胞（箭头所示，1 000×）；B：外周血可见泪滴状红细胞（箭头所示，1 000×）.
下载:
全尺寸图片
图 2 骨髓活检病理结果（Gomori银染）
A：初诊MM时骨髓活检示骨髓间质纤维组织增生（MF 3级，100×）；B：KRD、DKRD疗程结束后复查骨髓活检示骨髓间质纤维组织增生（MF 2级，400×）；C：行自体造血干细胞移植后3个月复查骨髓活检未见纤维组织增生（MF 0级，400×）. MM：多发性骨髓瘤；MF：骨髓纤维化；KRD：卡非佐米+来那度胺+地塞米松方案；DKRD：达雷妥尤单抗联合KRD方案.
下载:
全尺寸图片
-
[1] MALARD F, NERI P, BAHLIS N J, et al. Multiple myeloma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2024, 10: 45. DOI: 10.1038/s41572-024-00529-7. [2] ZORLU T, KAYER M A, OKUMUS N, et al. Challenges, difficulties, and delayed diagnosis of multiple myeloma[J]. Diagnostics, 2025, 15(13): 1708. DOI: 10.3390/diagnostics15131708. [3] PASSAMONTI F, MORA B. Myelofibrosis[J]. Blood, 2023, 141(16): 1954-1970. DOI: 10.1182/blood.2022017423. [4] 马家乐, 魏威, 訾杰, 等. 多发性骨髓瘤合并JAK2阳性原发性骨髓纤维化1例报告并文献复习[J]. 实用老年医学, 2022, 36(8): 861-864. DOI: 10.3969/j.issn.1003-9198.2022.08.026. [5] WANG J N, LI Y. Exploring the molecular mechanisms between lymphoma and myelofibrosis[J]. Am J Transl Res, 2024, 16(3): 730-737. DOI: 10.62347/NWJO7078. [6] XU H, XU Y, WANG M, et al. Clinical features and treatment of newly diagnosed multiple myeloma with secondary myelofibrosis: a retrospective study[J]. Ther Adv Hematol, 2024, 15: 20406207241292453. DOI: 10.1177/20406207241292453. [7] HU X, DAI X, GUO X, et al. Bone marrow fibrosis in newly diagnosed multiple myeloma and its correlation with clinicopathological factors[J]. Diagn Pathol, 2024, 19(1): 99. DOI: 10.1186/s13000-024-01516-y. [8] 张磊, 李玉龙, 刘益民, 等. 初诊多发性骨髓瘤合并骨髓纤维化患者临床特征及预后分析[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(1): 57-62. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230713-00005. [9] KOSHⅡSHI M, KAWASHIMA I, HYUGA H, et al. Presence of bone marrow fibrosis in multiple myeloma may predict extramedullary disease[J]. Int J Hematol, 2022, 116(4): 544-552. DOI: 10.1007/s12185-022-03373-1. [10] 程璐, 宋丽敏, 薛茹, 等. 多发性骨髓瘤合并骨髓纤维化患者的临床特征及预后研究[J]. 中国实验血液学杂志, 2022, 30(1): 141-145. DOI: 10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2022.01.023. [11] 田铭, 龚万军, 蔡惠丽, 等. IgD-λ型多发性骨髓瘤伴骨髓纤维化和骨髓坏死1例[J]. 巴楚医学, 2019, 2(3): 92-95. DOI: 10.3969/j.issn.2096-6113.2019.03.019. [12] 乔淑凯, 张学军, 王福旭, 等. IgDλ型多发性骨髓瘤1例[J]. 中国实验血液学杂志, 2007, 15(3): 643-646. DOI: 10.3969/j.issn.1009-2137.2007.03.044. [13] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2024年修订)[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(12): 1186-1195. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616. [14] ZHAO Q, LI F, SONG P, et al. Poor outcomes of immunoglobulin D multiple myeloma patients in the era of novel agents: a single-center experience[J]. Cancer Commun, 2019, 39(1): 51. DOI: 10.1186/s40880-019-0395-3. [15] KANG J, HONG J Y, YOON D H, et al. Efficacy and survival outcome associated with the use of novel agents and autologous stem cell transplantation in cases of immunoglobulin D multiple myeloma in Korea[J]. Acta Haematol, 2018, 139(3): 185-192. DOI: 10.1159/000486664. [16] ZAGOURI F, KASTRITIS E, SYMEONIDIS A S, et al. Immunoglobulin D myeloma: clinical features and outcome in the era of novel agents[J]. Eur J Haematol, 2014, 92(4): 308-312. DOI: 10.1111/ejh.12255. [17] AGBUDUWE C, IQBAL G, CAIRNS D, et al. Clinical characteristics and outcomes of IgD myeloma: experience across UK national trials[J]. Blood Adv, 2022, 6(17): 5113-5123. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007608. [18] WANG G R, SUN W J, CHEN W M, et al. Immunoglobulin D multiple myeloma: disease profile, therapeutic response, and survival[J]. Acta Haematol, 2016, 136(3): 140-146. DOI: 10.1159/000446599.
