细胞因子风暴（cytokine storm，CS）是多种免疫失调疾病共有的严重病理反应^[1]。CS在20世纪90年代初首次被用于描述移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GvHD）的影响，后来多表示失控的炎症反应，随着2019年新型冠状病毒感染（coronavirus disease，COVID-19）的大流行，CS进一步引起人们的关注^[2]。高度炎症性免疫反应是CS的核心，其典型特征是细胞因子水平的显著升高，如干扰素（interferon，IFN）-γ、IL-1、IL-6、IL-18、TNF^{[1, 3]}。CS治疗主要是在消除诱发因素、保护关键器官、积极调节免疫的前提下进行靶向细胞因子的治疗，而随着体外血液净化技术的发展，免疫吸附（immunoadsorption，IA）在CS治疗中的应用越来越广泛^[1]。

IA作为一种体外血液净化技术，能够选择性清除细胞因子，改善患者的生化指标与临床症状。除细胞因子和/或内毒素外，IA装置还可吸附活化的单核细胞和中性粒细胞。在COVID-19大流行之初，虽然没有随机对照研究，但美国FDA、意大利肾脏病学会建议使用IA治疗重症COVID-19患者^[4-5]。本文描述了IA治疗CS的原理，比较了常用IA柱的特点，并通过总结现有证据，探讨了IA针对不同诱因的治疗效果、存在问题及相应对策。

1   IA治疗CS的原理及常用吸附柱

1.1   IA治疗CS的原理

在应用IA技术治疗CS时，血液先经膜式血浆分离器分离为血细胞与血浆，血浆再通过特异性吸附柱去除其中的致病因子，最后纯化的血浆和分离的血细胞一同回输至患者体内^[6-8]。与血浆置换相比，IA对血浆中细胞因子的清除具有更高的选择性，且无需置换液及血浆制品，从而避免了血浆制品输注后引起的各种不良反应（如感染或过敏反应等）^[9]。

1.2   常用的IA柱

近年来，越来越多的IA柱用于清除循环中的内毒素和炎症分子，减轻炎症级联反应^[10]。目前，临床上常用的IA柱有CytoSorb^®、oXiris^®、Toraymyxin^®等。

CytoSorb^® IA柱以生物相容性聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物珠粒为吸附介质，可清除分子量高达60 000 Da的中分子物质（覆盖大多数细胞因子）^[11]。该吸附柱是欧盟首个获批专用于细胞因子清除的体外吸附装置，已广泛应用于心血管、肾脏、肝脏和重症监护领域的治疗，过去十年的治疗次数已超过20万次^[12]。Jansen等^[13]采用内毒素血症模型研究了CytoSorb^® IA柱对各种细胞因子血浆水平的影响，在使用脂多糖激发全身炎症反应期间，观察到CytoSorb^®组血浆TNF、IL-6、IL-8和IL-10水平显著较低，且长期免疫功能未受损害。因此，采用CytoSorb^®柱的IA疗法可能对以细胞因子释放过多为特征的疾病有益。一项纳入359例ICU患者连续使用CytoSorb^® IA柱治疗的临床分析显示，该治疗可有效降低休克相关实验室指标和血管活性正性肌力评分，可能会对重症患者的生存率产生影响^[14]。

oXiris^®是一种包含丙烯腈和甲基烯丙基磺酸聚合物、预接肝素（4 500 IU）涂层、聚乙烯亚胺涂层3种结构的IA柱^[15]，被认为是市场上唯一一种能够同时吸附细胞因子和内毒素的IA柱，广泛应用于不同模式的血液净化治疗^[16-17]。研究显示，在感染性休克合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）治疗中，与标准过滤器相比，采用oXiris^® IA柱的血浆TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ水平下降幅度更大^[18]。Turani等^[19]的病例系列研究表明，oXiris^® IA柱用于脓毒症伴AKI患者连续性肾脏替换治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）可能是安全的，且有助于改善患者的心肾功能。另有文献报道，将oXiris^®膜应用于CRRT，已成功治疗由重症Ebstein-Barr病毒介导的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症^[20]。

Toraymyxin^®是一种多黏菌素B固定化纤维柱，能够选择性吸附循环中的内毒素，到目前为止，全球采用该吸附柱进行IA治疗已累计超过15万例^[21-22]。体外试验表明，Toraymyxin^® IA柱对内毒素的吸附持续时间至少为24 h^[23]。一项倾向匹配的队列研究发现，Toraymyxin^® IA柱治疗可降低感染性休克患者的全因住院死亡率和ICU住院时间^[24]。Shoji和Ferrer^[25]回顾了Toraymyxin^® IA柱的真实世界大数据分析结果及大规模临床研究，发现在采用Toraymyxin^®柱治疗的患者中，观察到无通气天数、无连续性血液透析滤过天数和无去甲肾上腺素治疗天数增加，表明适当的患者人群可能从Toraymyxin^®柱治疗感染性休克中获益。

Malard等^[26]体外比较了以上3种吸附装置对炎症介质的吸附作用，使用3种血液净化装置时，单个炎症介质的吸附速率动力学各不相同。不同器械的吸附机制不同。Toraymyxin^® IA柱可有效清除内毒素，但其不能有效清除炎症介质。相反，CytoSorb^®柱可清除多种炎症介质，但不能清除内毒素。相比之下，oXiris^®柱对内毒素的吸附特性与Toraymyxin^®柱相似，对大多数炎症介质的吸附特性与CytoSorb^®柱相似，但该吸附柱的弊端是仅限于同Baxter PrismaFlex系统和PrisMax系统一起使用，且肝素过敏者禁用^[17]。近年来，一些新型的吸附装置已处于研发或临床试验阶段，其中TKM-101作为一种新型吸附柱，体外实验显示其能显著降低细胞因子浓度，效果与oXiris^®柱相当，有望为脓毒症或内毒素血症患者提供新的治疗选择^[27]。

2   IA在CS中的治疗作用

2.1   感染诱导的CS

感染是CS最常见的触发因素。多种病原体均可引发致命性的CS，包括链球菌和金黄色葡萄球菌等细菌及COVID-19等病毒^[1]。

在脓毒症相关的CS治疗上，除原发病治疗和适当应用抗生素外，建议使用IA，尤其是在高炎症介质状态下，该吸附清除效果更有效^[28]。Zhou等^[29]的研究显示，脓毒血症患者在接受使用oXiris^®柱的连续性IA治疗后，患者的12 h和24 h血流动力学指标、序贯器官衰竭评分、乳酸水平、细胞因子水平均明显改善，其中降钙素原和IL-6减少最明显。Wang等^[30]的系统综述和meta分析发现，在脓毒症患者中使用oXiris^®柱进行IA治疗可能与28 d死亡率降低相关。另一项回顾性观察研究也得出同样结论，采用oXiris^®柱的IA治疗可能会降低脓毒性休克伴AKI的短期（＜14 d）死亡率^[31]。然而，在瑞士2家ICU开展的多臂随机对照试验中，研究者观察到不一致的结果，在合并高水平内毒素血症的严重难治性脓毒性休克人群中，与标准治疗相比，使用oXiris^®柱的IA治疗未能显著降低循环内毒素或细胞因子水平^[32]。虽然多数临床试验表明IA能有效降低脓毒症患者循环中炎症因子水平，但不同研究在患者入选标准、观察指标及主要结局上存在差异，且不同临床条件下细胞因子血流动力学也不尽相同，目前证据尚未显示IA治疗能为危重脓毒症患者带来长期生存获益。因此，IA应用于脓毒症相关CS的治疗，目前仍缺乏高质量的随机对照研究，以证实其在危重脓毒症或脓毒性休克患者中的临床疗效。

在严重的COVID-19相关CS治疗上，鉴于细胞因子在COVID-19终末器官损伤发病机制中的关键作用，通过清除促炎细胞因子以改善CS成为血液净化技术的治疗目标，这也是美国FDA对CytoSorb^® IA柱给予紧急使用授权的主要原因^[33]。然而相关临床试验结果显示，虽然使用CytoSorb^®柱的IA治疗可在COVID-19早期降低循环中的细胞因子水平，但对危重症患者住院死亡率影响并不显著。Jarczak等^[34]研究了IA对重症COVID-19的影响，结果显示IA组和标准药物治疗组分别有33%（4/12）和17%（2/12）的患者实现了休克缓解（P＝0.640），两组28 d死亡率分别为58%（7/12）和67%（8/12）（P＝1.0），而在短期（5 d）内，标准药物治疗组死亡6例（50%），IA组死亡1例（8%）。研究提示，在重症COVID-19患者干预期间，IA与临床改善之间呈现出无统计学意义的关联趋势。Stockmann等^[35]和Supady等^[36]的研究也得出类似结论，在危重症COVID-19患者中，尤其是接受体外膜氧合支持的患者，使用CytoSorb^®柱进行IA治疗并未显著改善其休克症状及死亡率。一项快速证据评价和meta分析显示，接受使用CytoSorb^®柱IA治疗的危重症COVID-19患者的CRP和IL-6水平均下降，但住院死亡率达到42.1%^[37]。目前关于IA治疗危重症COVID-19患者的证据仍存在一些局限性，相关研究开展于COVID-19大流行的不同阶段，研究规模小，且受病毒株毒力、患者临床表现、群体异质性及不同抗炎疗法的影响，所得结论存在较大差异。因此，对于伴多器官功能衰竭的急危重症COVID-19患者，使用IA治疗仍需高质量随机对照研究证据支持。

2.2   自身免疫诱导的CS

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）是一种罕见且危及生命的过度免疫激活综合征，可由基因突变、感染、肿瘤等多种因素触发。其核心致病机制是细胞毒性CD8⁺ T细胞的持续、异常激活和炎症细胞因子释放^[38]。美国血液病协会与欧洲重症监护医学协会关于难治性HLH引起的CS，均建议将IA作为辅助治疗手段^[39-40]。Frimmel等^[41]报道了2例由疱疹病毒感染引发的HLH，在使用CytoSorb^®柱进行IA治疗后患者完全恢复。治疗过程中发现，血浆IL-6水平的显著下降及血管活性药使用减少是IA治疗最明显的结果。Bottari等^[42]评价了IA治疗对6例重症儿童HLH所致多器官功能障碍的影响，发现使用CytoSorb^®柱进行IA治疗后，患儿血浆中铁蛋白、IL-6、IL-10水平显著降低，且根据儿科死亡指数评分，死亡率低于预期，认为IA治疗可能是HLH一种有价值的治疗选择。此外，另有IA治疗淋巴瘤相关HLH的病例报告显示，经IA治疗后，细胞因子水平快速下降，血流动力学明显改善^[43-44]。值得注意的是，目前针对HLH诱导的CS进行IA治疗的随机对照和临床试验几乎没有，现有证据仅局限于病例报告，即便在专家共识中也仅推荐将其用于难治性HLH的辅助治疗。因此，需要更有利的科学证据来进一步证实IA在HLH治疗中的合理应用价值。

2.3   嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗诱导的CS

CAR-T疗法作为一种新的肿瘤免疫治疗手段，在拓宽癌症治疗选择的同时，也可能因其特有的免疫机制引发独特的不良反应和并发症，如CS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征^[45]。研究显示，CAR-T的输注剂量影响其安全性与有效性，较高剂量与更严重的CS相关^[46]。Shchekina等^[47]报告了使用IA治疗CAR-T诱导的CS的成功经验，1例急性淋巴细胞白血病患者在接受CAR-T治疗后发生CS，并伴休克及多器官衰竭，经IA联合血液透析滤过治疗后实现了疾病缓解。Stahl等^[48]对1例65岁CAR-T治疗后发生CS的患者使用CytoSorb^®柱进行IA治疗，结果显示该吸附柱可有效清除多种细胞因子，但对内皮生长因子无效。其所在机构目前正招募患者开展一项随机对照试验，旨在评估CytoSorb^® IA柱治疗CS的临床疗效。目前，IA治疗CAR-T相关CS的经验与证据严重不足，亟需高质量随机对照试验来进一步证实。

3   小结和展望

CS治疗的关键是在病程早期启动抗细胞因子治疗，以防止进展为更严重甚至危及生命的高级别CS。对于重症CS，在使用药物抑制细胞因子的同时，IA可作为辅助治疗手段^[49]。对于IA治疗脓毒症诱导的CS时可能获益最大的患者人群、最佳治疗启动时间、吸附器交换频率和最佳治疗持续时间，Mitzner等^[50]认为，最佳患者人群是对标准治疗无反应的难治性脓毒性休克，且存在明显、持续的炎症表现；治疗应在确诊脓毒性休克后12 h内启动，最迟不超过24 h；最佳吸附器交换是在治疗的第1天或第2天，每8~12 h更换一次，之后可延长至每24 h更换一次；持续治疗直至血流动力学稳定。

IA治疗在感染诱导的CS中应用较为广泛，部分高质量随机对照试验已证实其对脓毒症患者的临床获益，但也要考虑患者病情，个体化使用。相比之下，IA在HLH诱导的CS及CAR-T治疗诱导的CS中的应用，目前证据仍较为有限。

随着IA技术的不断发展，各种吸附装置将陆续应用于临床实践。尽管吸附装置可清除一些物质，但至目前，除临床试验外，IA所有适应证和各种吸附装置都缺乏证据，支持其常规使用的合理性。我们建议，在今后的临床试验中，应评估IA治疗的潜在益处，但也要评估其相关危险，给出常规使用的合理性或反对使用的建议性，以指导临床决策。