2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院超声科, 上海 200025
2. Department of Ultrasound, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)全球发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第6位和第3位[1]。HBV感染、丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病等所致肝硬化患者为HCC高危人群。我国慢性HBV感染者约7 000万例,每年新发HCC病例约38.9万、死亡病例约33.6万,分别居恶性肿瘤的第4位和第2位[2]。最大径3 cm是HCC生物学特征由相对良性向高度恶性转变的重要分界线,早期诊断并行根治性切除可使患者获得更好的远期疗效[3]。但肝脏其他恶性肿瘤(other hepatic malignancy,OM)如转移癌、肝内胆管细胞癌等的治疗方法及预后与HCC截然不同,因此HCC与OM的鉴别诊断尤为重要[4]。超声造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)可以实时动态显示肿瘤的微循环灌注信息,现已成为HCC的一线影像学诊断工具。CEUS肝脏影像报告与数据系统(liver imaging reporting and date system,LI-RADS)为HCC的诊断提供了标准化的操作规范、统一术语、诊断标准及报告解读,从LR-1(肯定良性)到LR-5(肯定是HCC)HCC风险程度逐渐提高,LR-M旨在保持诊断HCC高特异度的同时不丧失对OM的诊断灵敏度。CEUS LI-RADS在HCC与OM的鉴别诊断中有着较高的应用价值,但对于最大径≤3 cm的病灶其诊断效能尚不明确。本研究旨在探讨CEUS LI-RADS 2017版(LI-RADS v2017)[5]对最大径≤3 cm HCC与OM的鉴别诊断价值。
1 资料和方法 1.1 研究对象回顾性分析2018年1月至2022年6月在上海交通大学医学院附属瑞金医院总院及无锡分院行CEUS检查且伴有HCC高危病史的患者资料,选择符合以下纳入和排除标准的患者进行研究。纳入标准:(1)符合CEUS LI-RADS v2017诊断适用人群标准[5];(2)灰阶超声测得肝内单个病灶最大径≤3 cm;(3)CEUS检查后1个月内经组织病理学确诊为HCC或OM。排除标准:(1)肝内弥漫性再生结节;(2)病灶已行系统性或介入性治疗;(3)临床或影像学资料不完整或图像不清晰者。造影剂注射前患者均签署检查知情同意书。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审批(RJ 2017-72)。
1.2 CEUS检查超声仪器应用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的Resona 7、Resona 8、Resona R9(探头SC5-1U和L9-3U,频率1~5 MHz和3~9 MHz)和意大利百胜公司生产的MyLab Twice(探头CA541,频率1~8 MHz),机械指数0.04~0.12。造影剂使用注射用六氟化硫微泡(商品名声诺维,意大利Bracco公司,59 mg/支),使用前注入0.9%氯化钠溶液5 mL充分震荡混合成标准混悬液。患者取仰卧位或左侧卧位,右上肢上举,平静状态下呼吸。使用灰阶及彩色多普勒超声记录病灶位置、数目、大小、回声、边界及血流分布情况,选择病灶最佳观察切面,启动超声造影双幅模式。经肘正中静脉快速注射1.5 mL造影剂后追加5 mL 0.9%氯化钠溶液冲管,连续记录造影剂注射完毕后60 s内的动态影像,之后间断采集静态图像,观察时间为6~8 min。
1.3 图像分析由2名具有10年以上CEUS工作经验的医师在仅被告知患者有HCC风险而不知晓病理结果的前提下对图像进行分析,并依据CEUS LI-RADS v2017对病灶进行分类,意见不同时需协商至一致。观察的CEUS征象包括动脉期高增强(arterial phase hyperenhancement,APHE)、边缘环形强化、早期廓清(指造影剂开始廓清时间<60 s)、延迟廓清(指造影剂开始廓清时间≥60 s)、显著廓清(指120 s内造影剂廓清呈“黑洞”样表现)、轻度廓清(指病灶增强程度低于肝实质但不呈“黑洞”样表现或超过120 s后呈“黑洞”样表现),动脉期非APHE及非边缘环形强化定义为其他增强模式。CEUS LI-RADS v2017分类包括:LR-1为100%良性,LR-2为良性可能大,LR-3、4、5为HCC风险逐步增加,LR-5肯定是HCC,LR-M可能或确定为恶性肿瘤但非特指HCC。
以病理结果为金标准,计算各CEUS征象和CEUS LI-RADS v2017各分类标准诊断HCC或OM的效能。其中LR-5标准为将归类为LR-5的病灶诊断为HCC,LR-4联合LR-5(LR-4/5)标准为将归类为LR-4或LR-5的病灶均诊断为HCC,LR-M标准为将归类为LR-M的病灶诊断为OM。
1.4 统计学处理采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)表示,组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以频数及百分数表示,组间比较采用χ2检验。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 HCC与OM的一般特征共126例患者(163个病灶)纳入本研究,其中HCC 133个,OM 30个(肝内胆管细胞癌6个,肝细胞-胆管细胞混合型肝癌2个,原发性神经内分泌肿瘤1个,转移癌21个)。133个HCC病灶中,111个来自男性患者、22个来自女性患者,患者年龄为60(54,66)岁,病灶最大径为2.0(1.4,2.4)cm;30个OM病灶中,22个来自男性患者、8个来自女性患者,患者年龄为58(56,63)岁,病灶最大径为1.5(1.1,2.5)cm。HCC组与OM组患者性别、年龄及病灶最大径差异均无统计学意义(均P>0.05)。
2.2 HCC与OM的CEUS特征128个病灶表现为APHE,其中112个(87.50%)为HCC、16个(12.50%)为OM。14个病灶呈边缘环形增强,均为OM。34个病灶廓清时间<60 s,其中6个(17.65%)为HCC、28个(82.35%)为OM。103个病灶廓清时间≥60 s,其中101个(98.06%)为HCC、2个(1.94%)为OM。26个病灶呈显著廓清,其中4个(15.38%)为HCC、22个(84.62%)为OM。111个病灶呈轻度廓清,其中103个(92.79%)为HCC、8个(7.21%)为OM。HCC组与OM组病灶在动脉期增强特征、廓清时间和廓清程度方面差异均有统计学意义(均P<0.001)。见表 1。
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表 1 最大径≤3 cm HCC与OM病灶的CEUS特征 Tab 1 CEUS characteristics of HCC and OM of ≤3 cm |
2.3 HCC与OM的CEUS LI-RADS分类
HCC组病灶CEUS LI-RADS v2017分类LR-3、LR-4、LR-5、LR-M分别为20个(15.04%)、25个(18.80%)、82个(61.65%)、6个(4.51%),无LR-1和LR-2病灶(图 1)。OM组病灶CEUS LI-RADS v2017分类LR-5、LR-M分别为2个(6.67%)、28个(93.33%),无LR-1、LR-2、LR-3、LR-4病灶。
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图 1 最大径≤3 cm HCC病灶的CEUS表现 Fig 1 CEUS features of HCC of ≤3 cm A-C: Hypoechoic nodule (arrows) in the right lobe of liver of a hepatitis B patient was categorized as LR-5 by CEUS LI-RADS v2017. The nodule was 2.7 cm×2.2 cm in size, showing hyperenhancement in the arterial phase (A), followed by isoenhancement in the portal phase (B) and hypoenhancement in the delayed phase (C). D-F: A hypoechoic nodule (arrows) in the left lobe of liver of a hepatitis B patient was categorized as LR-4 by CEUS LI-RADS v2017. The nodule was 2 cm×1.6 cm in size, showing hyperenhancement in the arterial phase (D), and contrast agents did not significantly subside in the delayed phase (E, F). HCC: Hepatocellular carcinoma; CEUS: Contrast-enhanced ultrasound; LI-RADS v2017: Liver imaging reporting and date system version 2017. |
2.4 CEUS征象及CEUS LI-RADS分类标准的诊断效能
CEUS征象中,APHE诊断HCC的灵敏度最高但特异度最低,延迟廓清诊断HCC的特异度和阳性预测值均较高;边缘环形强化诊断OM的特异度和阳性预测值均为100%;早期廓清诊断OM有较高的灵敏度和准确度。LR-5和LR-4/5标准诊断HCC的特异度及阳性预测值均较高,LR-4/5诊断HCC的灵敏度和准确度高于LR-5(χ2=11.424、10.267,P=0.001、0.001)。LR-M诊断OM的灵敏度和特异度均较高。见表 2。
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表 2 CEUS征象和CEUS LI-RADS v2017分类标准诊断最大径≤3 cm HCC或OM的效能 Tab 2 Diagnosis value of CEUS characteristics and CEUS LI-RADS v2017 for HCC and OM of ≤3 cm |
3 讨论
影像学检查在诊断最大径≤3 cm肝脏病灶方面具有一定的挑战性,而HCC与OM的治疗原则和预后明显不同,两者的诊断与鉴别诊断也是临床特别关注的问题之一。在美国等西方国家,肝移植是HCC患者最主要的治疗方法,与组织病理学结果相一致的特异度可以最大程度地避免将移植肝分配给误诊为HCC的患者,因此美国放射学院制定的CEUS LI-RADS旨在对HCC获取100%的特异度和阳性预测值,但这无疑会牺牲灵敏度。在我国乃至亚洲地区,移植肝供体匮乏,HCC的主要治疗方法为肝局部切除术和局部消融,而HCC容易侵犯血管并发生转移,故早发现、早治疗对于提高治愈的可能性及改善患者预后极其重要,因此如何灵活应用CEUS LI-RADS以适应中国国情是值得思考的问题。本研究结果表明,CEUS LI-RADS v2017对最大径≤3 cm的HCC和OM具有较好的诊断和鉴别诊断价值,联合应用LR-4/5诊断最大径≤3 cm的HCC可获取更高的灵敏度。
CEUS LI-RADS v2017将APHE和延迟/轻度廓清定义为HCC的主要特征,将边缘环形强化、早期廓清、显著廓清定义为OM的主要特征。本研究综合以上CEUS特征进行比较,结果显示对于最大径≤3 cm的肝脏恶性病灶,APHE、延迟廓清、轻度廓清在HCC中的比例高于OM,而边缘环形强化、早期廓清、显著廓清在OM中的比例高于HCC,这与既往研究结果[6-8]一致。本研究结果显示APHE是最大径≤3 cm的HCC最常见的动脉期增强特征,与既往文献报道[9]相同;但同时APHE也是本组OM中出现频率最高的征象(53.33%,16/30),这与既往研究认为的肝转移癌病灶越小越容易表现为APHE、在最大径≤2 cm的肝内胆管细胞癌中APHE比例高达75%[10-11]具有一定的相似性。当病灶较小时,OM表现为APHE的比例增高,这必然会降低边缘环形强化征象诊断OM的灵敏度。廓清时间是HCC与OM的鉴别点之一。既往研究认为HCC病灶越小造影剂不廓清的比例越高,降低了延迟廓清诊断HCC的灵敏度[9],但由于OM只存在动脉血供且缺少门静脉来源的造影剂持续填充而常表现为早期廓清,较少呈延迟廓清,因此延迟廓清对于最大径≤3 cm的HCC仍具有较高的特异度。
与既往未对肝脏病灶大小进行限制的研究结果[12-14]相比,本研究结果表明当病灶最大径≤3 cm时,使用LR-5标准诊断HCC的灵敏度较低,仅为61.65%,若使用LR-4/5为HCC诊断标准则可将灵敏度提高至80.45%。而本课题组早期研究显示,LR-5和LR-4/5诊断HCC的灵敏度分别约为77%和89%[15-16],可见CEUS LI-RADS v2017对于最大径≤3 cm的HCC的诊断灵敏度仍有待提高。使用LR-5和LR-4/5两种标准诊断HCC的特异度均为93.33%,阳性预测值分别为97.62%和98.17%,可以避免绝大多数OM被诊断为HCC,这与LI-RADS的预初目标即获得100%的HCC诊断特异度和阳性预测值相一致。但与既往未限制肝脏病灶大小的研究[13-14]相比,LR-5对最大径≤3 cm的HCC的诊断特异度仍略低。虽然Huang等[17]对最大径≤2 cm的肝脏局灶性结节的研究显示LR-5诊断HCC的特异度为97.1%,但根据CEUS LI-RADS诊断标准,最大径>2 cm且无动脉期高增强的结节应归为LR-3或LR-4,将最大径>2 cm的结节排除在外则会降低LR-3及LR-4的样本纳入比例,存在假性提高LR-5诊断效能的可能性。
LR-M的预初目标是提高OM的诊断灵敏度,既往不同研究报道的LR-M诊断OM的灵敏度和特异度有所不同[7-8, 12-13, 18]。本研究结果表明,LR-M诊断最大径≤3 cm的OM的灵敏度和特异度分别为93.33%和95.49%,其中2个假阴性病灶分别为肝内胆管细胞癌和肝细胞-胆管细胞混合型肝癌。另外,本研究显示边缘环形强化对OM的诊断特异度和阳性预测值为100%。边缘环形强化是肝内胆管细胞癌的典型增强模式,这与其边缘以肿瘤细胞为主、血供丰富,而中央区以纤维组织为主、血供稀疏的病理基础有关。然而当肿瘤较小时,其内部以癌细胞为主、缺乏纤维组织,则表现为整体或不均匀高增强。本例肝内胆管细胞癌即呈现APHE和延迟廓清,是与HCC混淆的主要因素。肝细胞-胆管细胞混合型肝癌的CEUS表现取决于其HCC与胆管细胞癌的成分比例,HCC为主型的CEUS表现倾向于不均匀高增强,胆管细胞癌为主型则倾向于环形高增强,本例表现为不均匀高增强和延迟廓清故归到LR-5,可见CEUS LI-RADS对混合型肝癌的诊断具有一定的挑战性,尚需结合相关肿瘤学指标及影像学表现等进行综合判断。
本研究尚存在一定的局限性:(1)仅纳入取得病理结果的恶性病灶,存在选择性偏倚;(2)OM病例较少,对LR-M的诊断价值评估尚有待完善。
综上所述,CEUS LI-RADS v2017在最大径≤3 cm的HCC与OM的鉴别诊断中有较好的应用价值,但LR-5对HCC的诊断灵敏度较低,若以LR-4/5为标准可提高诊断灵敏度。
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