《中华医学会肺癌临床诊疗指南》自2018年开始发布第1版,目前已更新至2024年第6版。该指南以循证医学和精准医学为基本准则,主要由中华医学会组织呼吸内科、胸外科、肿瘤内科、影像科、放疗科和病理科专家通过共识会议制定。本文主要对《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2024版)》(以下简称2024版《指南》)[1]的更新要点进行解读,介绍肺癌的筛查、诊断、治疗等相关研究进展,同时为肺癌的规范诊治提供参考。
1 肺癌的筛查及管理研究指出使用低剂量CT(low-dose computed tomography,LDCT)进行肺癌筛查相较于胸部X线片可以减少20%的肺癌死亡率[2]。2024版《指南》仍然推荐采用LDCT用于肺癌筛查。我国肺癌的发病率在45岁后显著增加[3],因此指南推荐45岁为肺癌的起始筛查年龄。对肺癌高危人群进行筛查国内外均已形成共识。高危人群具有以下危险因素:(1)吸烟,建议吸烟量>20包年的人群进行肺癌筛查。2024版指南强调了戒烟人群戒烟超过15年后,患肺癌的风险仍高于从未吸烟人群[1, 4],突出了吸烟的危害。(2)二手烟或环境油烟吸入史。(3)职业致癌物质暴露史,致癌物质主要包括氡、铍、砷、铬、镉、石棉、二氧化硅和煤烟。(4)个人肿瘤史。(5)一、二级亲属肺癌家族史。(6)慢性肺部疾病史。其中吸烟仍是肺癌最主要的高危因素之一。
2024版《指南》较之前新加入了风险模型在肺癌筛查中的应用,强调了其重要性[1]。近些年,许多研究依托临床大数据建立肺癌筛查的风险模型,研究发现较常规风险因素筛选方式,风险模型有更好的肺癌预测效果[5]。更完善的筛选模型的建立可能成为未来肺癌筛选的重要手段。同时,人工智能辅助CT读片可能有助于提高肺结节的检出率和准确性,尤其是在一些影像科医师经验不足或数量不够的偏远地区可能会发挥更大的作用。
2 肺癌的病理学评估气腔播散(spread through air space,STAS)最早在2015年WHO组织学分型中被提出[6]。STAS被认为是肺癌的一种扩散方式,与较差的肺癌术后预后密切相关[7]。也有研究认为其与直径>2~3 cm的原发性肺腺癌患者预后相关性更强[8]。STAS是指肿瘤边缘外的肺实质中第1层肺泡腔或更远的肺泡腔内存在肿瘤细胞,其可以表现为实性细胞团、微乳头、单个散在细胞等形式[9]。2024版《指南》在肺癌的病理学评估部分增加了对手术切除标本STAS阳性的详细定义,认为至少应有2个STAS簇,且推荐STAS用于手术完整切除标本的评估,不推荐用于活检样本和冰冻切片等其他来源样本的评估[1]。
2021年WHO肿瘤组织学分型中提出的肺癌前体病变包括鳞状细胞前体病变、腺性病变前体病变和神经内分泌瘤前体病变[10]。2024版《指南》首次引入了鳞状细胞前体病变[1]。鳞状细胞前体病变包括原位鳞状细胞癌和鳞状非典型增生[11]。在2015年WHO肿瘤组织学分型中,肺腺癌分为浸润前病变和浸润性病变,浸润前病变包括肺不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS),浸润性病变包括微浸润腺癌和浸润性腺癌[6]。在2021年WHO肿瘤组织学分型中,腺性病变前体病变代替了浸润前病变,AAH和AIS被归入腺性病变前体病变[11]。腺性病变前体病变在2024版《指南》中被单独列出。以上改变必然对临床医师的诊断和治疗决策产生深远的影响,临床医师对肺结节的处理要更加谨慎。此外,在医疗保险报销等方面可能会产生相应的改变。
2024版《指南》建议在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)免疫组织化学检查中完善程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)的检测,新加入推荐完善间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)免疫组织化学检测[1]。研究表明,DNA+RNA的二代测序比单独的DNA二代测序可以检测到更多的基因融合,并使更多的患者从靶向治疗中受益[12]。因此2024版《指南》将其加入推荐,有条件的机构可以采用DNA+RNA同步双检[1]。
3 肺癌的新辅助治疗及手术治疗2024版《指南》基于第9版TNM分期,推荐根治性切除术仍是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的首选治疗方式[1]。肺癌的手术方式包括全肺切除术、解剖性肺叶切除术和亚肺叶切除术,亚肺叶切除术主要包括解剖性肺段切除术和楔形切除术。目前解剖性肺叶切除术仍是指南推荐的标准术式,然而亚肺叶切除术潜在的保留肺功能益处和围手术期的安全性使其在手术选择中可能更具优势[13]。JCOG0804研究发现,对长径≤2 cm、实性成分占比(consolidation tumor ratio,CTR)≤0.25的肺癌患者行亚肺叶切除术,患者5年无复发生存率为99.7%[14]。CALGB140503研究提示,对于外周型、长径≤2 cm的NSCLC,亚肺叶切除术患者5年无病生存率和5年总生存率与肺叶切除术患者相比差异无统计学意义,肺功能保留较肺叶切除术患者略有提高[15]。亚肺叶切除术在保留肺功能及生存率上是否优于肺叶切除术尚需大型前瞻性研究验证。
2024版《指南》对NSCLC患者行亚肺叶切除术的指征给予了更清晰的描述。(1)对于外周型、T1a~b、N0的含有磨玻璃成分的NSCLC,应首要考虑行亚肺叶切除术,首选肺段切除术;(2)对于外周型、T1a~b、N0但是肺功能储备差或存在其他重大合并症不适宜进行肺叶切除术的高危患者,推荐楔形切除术,其次考虑肺段切除术。同时对亚肺叶切除术提出了更详细的要求:(1)应保证肺实质切缘≥2 cm或不小于病灶长径;(2)除非患者功能状况不允许,否则在不显著增加手术风险的情况下,应对N1、N2淋巴结进行采样[1]。推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫,即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结,左侧清扫4L、5~9组淋巴结[15]。亚肺叶切除术与肺叶切除术更详细的适应证、解剖性肺段切除术和楔形切除术各自的优劣及详细适应证还有待更多前瞻性研究探索和验证。
对于Ⅲ期NSCLC,ⅢC期和大部分ⅢB期NSCLC被归类为不可切除;ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC可分为不可切除和可切除2类。可能完全切除的驱动基因阴性Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者建议使用化疗[16]或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗[17]。2023年完成的一项多中心、双盲临床试验发现,驱动基因阴性的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者使用特瑞普利单抗联合含铂双药化疗,无病生存期较安慰剂加化疗组显著延长[18]。基于此项研究,2024版《指南》新加入特瑞普利单抗联合含铂双药化疗作为Ⅱ~ⅢB期NSCLC新辅助治疗的方案推荐[1]。
目前对于肺癌新辅助治疗的相关研究和方案探索正如火如荼地进行,主要方向集中于免疫单药、免疫联合化疗及靶向治疗等[19]。尽管目前指南未推荐靶向治疗用于肺癌的新辅助治疗,但在一些已经完成的小样本前瞻性临床试验中,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)作为NSCLC患者的新辅助治疗方案已经取得一定疗效,显示出靶向治疗作为新辅助治疗的巨大潜力[19]。在中国进行的一项纳入33例EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的前瞻性临床试验证实,术前使用250 mg吉非替尼治疗42 d,客观缓解率为54.5%(95% CI 37.7%~70.7%),手术后中位无病生存期为33.5个月[20]。而在另一项使用第3代EGFR-TKI药物、包含38例NSCLC患者的前瞻性临床试验中,患者口服奥希替尼80 mg/d连续6周后,客观缓解率为71.1%(95% CI 55.2%~83.0%);最终32例患者进行了手术,93.8%的手术患者切缘阴性,41.2%的患者淋巴结分期降低[21]。目前多项大型临床试验正在进行中,可能会在不久的将来进一步推动靶向治疗在新辅助治疗的应用[22]。
总之,亚肺叶切除术的范围和要求更加明确、在新辅助化疗方面的更多临床探索以及越来越多的新辅助治疗选择,都体现了肺癌综合治疗的重要性以及越来越精准、微创的治疗理念。
4 肺癌的术后辅助治疗对于术后NSCLC患者,依据切缘可分为切缘阴性和切缘阳性患者。2023版和2024版《指南》均指出,切缘阴性的ⅠA期患者术后需定期随访,切缘阴性的ⅠB期患者需多学科讨论以确定是否需要术后化疗[1, 23]。有高危因素[低分化肿瘤(包括神经内分泌肿瘤,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、STAS、姑息性切除]的患者建议行术后辅助治疗[24],病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期肺腺癌患者也可考虑辅助化疗[25]。Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者不管切缘阴性还是阳性均应考虑行术后辅助治疗[1]。
需行术后辅助治疗的NSCLC患者可分为3类:EGFR敏感基因突变患者,驱动基因阴性且PD-L1表达阳性(≥1%)的患者,驱动基因阴性且PD-L1表达阴性(<1%)的患者。针对EGFR敏感基因突变的NSCLC患者,若评估为ⅠB~Ⅱ期可行奥希替尼辅助靶向治疗[26],Ⅱ~Ⅲ期可考虑行埃克替尼辅助靶向治疗[27]。对于驱动基因阴性且PD-L1表达阳性(≥1%)的NSCLC患者,可在铂类为基础的化疗后辅助阿替利珠单抗免疫治疗[28]。对驱动基因阴性且PD-L1表达阴性(<1%)的患者,建议采用以铂类为基础的辅助化疗方案。对于切缘阳性且条件允许的患者,均建议行二次手术,术后行辅助治疗或放疗。值得注意的是,对于接受新辅助免疫治疗联合化疗患者的术后辅助治疗,建议进行多学科会诊后决定后续辅助治疗方案[28]。
目前指南推荐的术后辅助靶向治疗主要针对EGFR敏感基因突变的患者,而针对ALK重排患者术后辅助靶向治疗的研究较少。在近期完成的一项纳入257例ALK重排ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的随机对照试验中,接受阿来替尼术后辅助治疗的患者较接受传统铂类为基础的术后化疗的患者预后更好,在Ⅱ期或ⅢA期NSCLC患者中,阿来替尼组2年无病生存率为93.8%,而化疗组为63.0%[29]。由此可见,针对ALK重排的靶向治疗应用于NSCLC术后辅助治疗也具有巨大潜力,值得注意的是《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024》中首次推荐ALK融合阳性NSCLC患者术后接受阿来替尼辅助治疗[30]。而其他靶向治疗用于肺癌术后辅助治疗的方案需要更多大型前瞻性临床试验进一步探索。
已经有一些临床试验对单用免疫治疗作为术后辅助治疗的疗效进行了探索。PEARLS/KEYNOTE-091研究发现,在ⅠB~ⅢA期NSCLC患者中,不管PD-L1表达量如何,单用帕博利珠单抗组的中位无病生存期为53.6个月,而安慰剂组的中位无病生存期为40.2个月[31]。此外,多项针对纳武利尤单抗和度伐利尤单抗在NSCLC患者术后辅助治疗中的应用的临床研究目前正在进行中[32]。
5 晚期肺癌的治疗对于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者,指南推荐根治性同步放化疗,如无法耐受,则考虑行续贯放化疗,最后以诱导和巩固治疗作为综合治疗方案。近些年针对Ⅳ期NSCLC患者的靶向治疗研究进展迅速,2024版《指南》在晚期NSCLC患者的靶向治疗药物中有了更多的选择和推荐。现有的针对NSCLC的驱动基因突变主要包括EGFR突变、EGFR外显子20插入、ALK重排、受体酪氨酸激酶C-ros原癌基因1(C-ros proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase;ROS1)重排、转染重排基因(rearranged during transfection,RET)融合、间质-上皮转化因子(mesenchymal epithelial transition factor,MET)外显子14跳跃突变、神经营养性原肌球蛋白受体激酶(neurotrophic tropomyosin-receptor kinase,NTRK)融合、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto oncogene, serine/threonine protein kinase;BRAF)V600突变[1]等。
2024版《指南》新加入推荐贝福替尼作为EGFR敏感基因突变NSCLC患者的一线用药[1, 33]。EGFR-TKI耐药NSCLC患者有了更多的治疗方法:二次组织活检发现EGFR外显子20 T790M阳性新加入贝福替尼推荐[34],T790M阴性则推荐更换化疗+贝伐珠单抗或化疗+贝伐珠单抗+信迪利单抗作为二线治疗方案[35]。在2024年更新的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)NSCLC指南中,对非鳞状细胞肺癌,新加入奥希替尼+培美曲塞+顺铂或卡铂一线治疗推荐[36]。《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024》同样加入了该推荐[30]。FLAURA2研究是一项Ⅲ期开放标签随机对照试验,评估了奥希替尼联合化疗(培美曲塞和顺铂或卡铂)与奥希替尼单药治疗557例EGFR突变的NSCLC患者发现,两组中位缓解持续时间分别为24.0个月和15.3个月[37]。在后续我国的临床研究中该方案可能也会得到进一步验证。
EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者化疗后进展或不耐受化疗则推荐舒沃替尼治疗[38]。2023年莫博赛替尼一线治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的Ⅲ期临床试验EXCLAIM-2研究因无效而终止,莫博赛替尼在中国退市,2024版《指南》目前不再推荐[1]。ALK重排阳性NSCLC患者新加入伊鲁阿克作为一线靶向治疗推荐[39],同时作为克唑替尼耐药后二线治疗的推荐[40]。此外新增推荐普拉替尼作为RET融合NSCLC患者的一线[41]或化疗后二线治疗方案[42]。MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者一线治疗有了更多的选择,2024版《指南》新增推荐伯瑞替尼[43]、特泊替尼[44]为MET外显子14跳跃突变NSCLC患者的一线治疗方案。近些年肺癌靶向治疗研究进展迅速,新的治疗靶点和新的靶向治疗药物在肺癌晚期治疗中的重要性越来越突出,也需要更多的临床试验探索。
2023版《指南》对功能状态评分(performance status,PS)2分、驱动基因阴性且PD-L1表达阴性的NSCLC患者与PS评分0~1分的患者推荐的治疗方案一致[23],而2024版《指南》对PS评分2分、驱动基因阴性且PD-L1表达阴性的NSCLC患者改为推荐单药化疗,可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛[1]。这一修改也警示临床医师在关注疾病的同时一定要注意患者的身体状态和生活质量。
值得注意的是,在小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的治疗中,2024版《指南》新加入了“转化性SCLC”的概念。转化性SCLC主要发生在经EGFR-TKI治疗后耐药的EGFR敏感基因突变的肺腺癌患者中[45],发生率为3%~14%[1],此前的指南对这类患者并无推荐意见[23]。2024版《指南》推荐EGFR-TKI耐药后快速进展的转化性SCLC患者可选择标准的SCLC化疗方案,缓慢进展的SCLC患者则可采用标准的SCLC化疗方案或SCLC化疗联合EGFR-TKI方案治疗[1, 46]。
6 小结近年来肺癌的诊断、治疗相关研究进展迅速,确诊肺癌患者的预期生存期已经得到了极大的提升。当前如何精准筛查和提高疗效是肺癌研究的重点。一方面要加强对靶向治疗、免疫治疗等治疗方案的革新,另一方面依据临床大数据和人工智能使筛查和治疗更加有效和精准可能是未来肺癌诊治最主要的课题。
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