幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H. pylori)是一种长期定植于胃内的革兰氏阴性致病菌。我国最新流行病学调查研究显示,H. pylori在我国的个体感染率仍高达40.66%[1]。H. pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡和黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤等消化道疾病的主要原因,并与包括特发性血小板减少性紫癜、心脑血管疾病在内的多种胃肠道外疾病密切相关[2-4]。此外,H. pylori感染被认为是目前胃癌防控的最关键因素[5]。我国多项大型长期随访研究结果显示,根除H. pylori可使胃癌的发病率下降,且根除H. pylori产生的收益具有显著的时间累积效应,即根除时间越长收益越大[6-8]。因此,实施全民H. pylori感染防控策略将对我国胃癌的防控、医保支出的调节、国民卫生健康水平的提升具有积极效应。
然而,我国是人口大国,在全国14亿人口和近5亿个家庭中通过“检测和治疗”或“筛查和治疗”策略进行全民H. pylori感染防控将难以实现H. pylori的彻底根除[9]。人口基数大将延长防控策略的实施过程,加上缺乏从源头控制感染的手段,会不可避免导致H. pylori根除失败或再感染[10-11]。反复的根除失败会导致H. pylori的抗生素耐药性不断增加,将使全民H. pylori感染防控更加举步维艰。因此,探寻一种更符合我国国情的H. pylori防控策略将是未来胃癌防控的关键所在。
1 H. pylori感染具有家庭聚集性作为一种传染性病原体,H. pylori的传播方式主要包括口-口传播、粪-口传播、水源性传播、共用器具传播和医源性污染传播[11]。前期研究已成功从感染者的呕吐物、唾液和牙菌斑中检测出H. pylori[12]。这提示家庭内的感染者将是H. pylori持续传播的重要传染源。2015年,Osaki等[13]在日本家庭中开展了H. pylori传播的研究,结果发现母婴传播是家庭成员之间传播的主要渠道,而共用餐具和亲密接触是H. pylori在家庭成员间互相传播的重要途径。随后,我国多项研究指出,家庭中子女H. pylori感染率随父母感染率的增高而增高,而配偶之间的H. pylori感染率随婚姻时间的延长而增高[14-16]。除此之外,家庭内成员的H. pylori菌株分型也为H. pylori感染的家庭聚集性提供了支持性证据。Kivi等[17]在瑞典的一项回顾性研究中指出H. pylori菌株在兄弟姐妹之间的共性比例较高,而夫妻及母子间也存在菌株一致性。Nahar等[18]对从孟加拉国35个家族共138个家庭成员中分离的H. pylori进行了鉴定,结果发现母亲来源的菌株有46%与孩子的菌株具有相同基因型。这些结果初步表明H. pylori存在家庭聚集性的可能。
为进一步证实H. pylori的家庭聚集性特征,本团队于2021年在全国29个省份共10 735个家庭中开展了H. pylori感染率调查[1]。结果表明,我国H. pylori家庭感染率为71.21%,远高于个体感染率(40.66%)。在家庭内部,儿童感染率随着父母感染水平的增加呈明显上升趋势,夫妻双方的H. pylori感染率则随同居时间的延长而增加。同时,该研究进一步指出,家庭规模是家庭内H. pylori感染的独立危险因素,家庭规模越大家庭内感染的风险越大,其潜在原因为家庭规模越大家庭成员间的接触机会越多,越有利于H. pylori的传播。最后,依托二项分布拟合优度检验和组内相关系数分析,最终从大样本和统计学角度确证了我国H. pylori感染者的家庭聚集性分布特征[19]。
2 以家庭为单位对H. pylori进行管控的必要性考虑到根除H. pylori在胃癌预防中的巨大健康收益及经济效益,自《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》发布以来,我国学者就明确提出:“若无根除抗衡因素,建议H. pylori阳性患者均行根除治疗”[2, 20]。这表明实施全民H. pylori根除已逐步获得广大专家的认可。然而使用何种具体策略对中国这个人口大国进行有效的H. pylori防控一直是学界探索的关键问题。2007年,马斯特里赫特Ⅲ共识报告正式提出H. pylori“检测和治疗(test and treat)”策略,该策略主要针对的是无警示症状的消化不良患者[21]。该策略的优点是可以省去胃镜检查的费用,这在胃镜检查费用高和胃癌发病率低的地区具有明显的经济优势。基于我国胃镜检查费用低、普及率广且胃癌发病率高的国情,实施这一策略存在较大的肿瘤漏检风险。因此,该策略并未被我国历次全国H. pylori感染处理共识采纳。在此基础上,2017年的马斯特里赫特Ⅴ共识提出了更加主动的筛查策略,即“筛查与治疗”策略[22]。该策略提倡对无症状的高危人群实施H. pylori的普查与治疗。我国近几年在胃癌高发地区进行的长期随访研究也证实了该策略对预防胃癌的有效性[6]。然而中国是人口大国,胃癌的发生率也具有地区差异,在全国范围内推广实施“筛查与治疗”策略不仅受限于成本效益控制,而且很难从源头上控制H. pylori感染,这容易使患者在筛查的漫长过程中发生再感染。因此,目前仍需针对我国国情制定补充策略以解决上述问题。
基于以上2种策略,结合我国H. pylori感染的家庭聚集性特征,我国学者创新性提出了更加符合我国现实国情的“H. pylori感染家庭防控”策略[10-11]。该策略通过筛查、治疗和随访感染者的同住家庭成员,进一步拓展了既有的H. pylori根除策略,旨在提高家庭防范意识,预防H. pylori传播,从而降低胃黏膜病变及胃癌风险,同时节约后期医疗成本。该策略以高危人群为重点,能有效减少H. pylori在家庭内的传播,且适用于感染率高低不一的广泛社区环境[23]。2021年,Zhao等[24]纳入12项随机对照研究进行meta分析,结果显示,以家庭为单位的H. pylori根除治疗成功率显著高于对单一感染者进行治疗(93.4% vs 83.3%),且复发率也更低(7.2% vs 18.4%)。这表明基于家庭的H. pylori感染防控策略不仅可以提高根除成功率,还可有效降低复发率。因此,以家庭为单位对H. pylori感染进行防控是适合我国国情的策略,基于该策略实施全国H. pylori筛查与诊治对于实现我国胃癌的有效防控具有重要意义。
3 家庭H. pylori防治策略 3.1 家庭内H. pylori传播的控制与管理如何从家庭层面对H. pylori感染进行防控?首先是要加强对公众进行H. pylori相关知识的科普教育,防止H. pylori在家庭内的传播。研究表明,H. pylori感染主要发生在儿童时期,且主要由父母尤其是母亲传给子女[13-16]。上海的一项研究将1 643例进行内镜检查的儿科患者纳入分析,结果表明0~3岁、4~6岁、7~10岁和11~18岁儿童的H. pylori感染率分别为24.6%、27.2%、32.9%和34.8%[25]。新近发表的1篇纳入了198项研究的meta分析结果显示,年龄较大的儿童H. pylori感染率明显高于年龄较小的儿童(13~18岁、7~12岁、0~6岁儿童感染率分别为41.6%、33.9%、26.0%),而经济欠发达是儿童H. pylori感染的重要危险因素(OR=1.63,95% CI 1.46~1.82)[26]。这提示从儿童时期减少H. pylori感染或将大幅降低全国H. pylori感染率。因此,从家庭层面做好H. pylori感染的控制与管理是从根源上阻断H. pylori感染的重要策略。其次,鉴于H. pylori在人群中的传播方式,在家庭中的防控需改变家庭成员的不良生活习惯。家庭成员应注意个人卫生,饭前便后勤洗手;注意饮食习惯,不吃生食物,蔬菜水果在食用前应用干净的水清洗;注意使用公筷公勺,提倡分餐制。前期研究已在蔬菜、果汁、速食食品和饮用水中检测出H. pylori[27-28]。由此可见,不卫生的食物也是H. pylori感染的重要传播源之一。本研究团队开展的全国多中心研究也表明,使用公筷或公勺的家庭中其成员H. pylori感染风险降低(OR=0.89,95% CI 0.81~0.99)[1]。良好的卫生习惯可有效降低H. pylori感染率,食用干净的食物、使用公筷公勺可有效预防H. pylori的传播。
3.2 针对家庭内成人H. pylori感染的治疗我国《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出:“若无抗衡因素,所有H. pylori感染者均应进行根除治疗”[2]。2022年,《幽门螺杆菌感染管理的马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识报告》指出,根除H. pylori可使胃黏膜恢复正常或阻止黏膜病变的进展,并可减轻相关症状,降低胃癌的风险[29]。该共识建议H. pylori感染者即使没有症状,也应根除H. pylori。我国制定的《中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识(2021年)》同样指出,对家庭中所有成年H. pylori感染者,均应考虑给予根除治疗[11]。因此,对家庭中所有成年人的H. pylori根除治疗实际上是家庭H. pylori防治中的关键。目前,我国《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐的包含2种抗生素的铋剂四联方案仍是主要H. pylori根除方案。针对我国目前抗生素的耐药情况,患者在进行首次H. pylori根除治疗时,可经验性选择耐药率低的抗生素,如阿莫西林、呋喃唑酮等[30-31]。除此之外,近年来也有大量研究报道了大剂量二联(质子泵抑制剂+阿莫西林)根除疗法的有效性[32-35]。一篇纳入了15项研究的meta分析表明,伏诺拉生二联H. pylori根除方案的意向性治疗分析和符合方案集分析的根除率分别为85.0%和90.0%,优于传统三联治疗方案,且具有较高的依从性(90.0%)和较低的不良事件发生率(17.5%)[36]。然而,由于二联治疗需要使用大剂量阿莫西林,因此该方法并不适用于阿莫西林过敏者。
3.3 针对家庭内儿童H. pylori感染的治疗H. pylori感染通常在儿童时期获得,除非给予特定的根除治疗,通常持续一生[2]。2022年,一篇纳入198项研究的meta分析显示儿童H. pylori感染的总体全球患病率为32.3%(95% CI 27.3%~37.8%),低收入和中等收入国家的H. pylori感染率明显高于高收入国家[43.2%(95% CI 36.5%~50.2%)vs 21.7%(95% CI 16.9%~27.4%)][26]。这表明儿童中H. pylori感染者占据较大比例。与成人相比,儿童H. pylori感染者常表现为胃内疾病发病率低、根除后复发率高、可选用抗生素少等特点,这使儿童H. pylori的根除较成人困难[37]。因此,目前针对儿童H. pylori感染的根除指征仍存在争议。中华医学会儿科学分会制定的《中国儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识(2022)》建议对患有消化性溃疡或MALT淋巴瘤的H. pylori感染儿童进行必要治疗[38]。此外,对于伴有H. pylori感染的慢性胃炎、胃癌家族史、不明原因的难治性缺铁性贫血患儿,以及计划长期服用非甾体抗炎药(如低剂量阿司匹林)或有强烈治疗意愿的儿童,也可考虑实施H. pylori根除治疗[38]。欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会及北美儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会最新发布的关于儿童和青少年H. pylori感染管理的指南则只建议对患有消化性溃疡和功能性腹痛的儿童进行H. pylori检测和治疗,而对于存在其他情况的H. pylori感染儿童需与患者/家属讨论治疗的风险和益处后再行考虑[39]。考虑到H. pylori感染常发生于12岁之前,日本京都共识建议对年龄>12岁的儿童进行H. pylori检测和治疗[40],而日本儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会发布的儿童H. pylori感染管理指南则将H. pylori根除年龄放宽至≥5岁[41]。我国H. pylori感染率和胃癌发病率高,对家庭中H. pylori感染患儿的治疗需根据相关疾病状态及获益-风险评估进行权衡,同时与患儿家长磋商后再行决定。
关于儿童H. pylori感染的治疗方案,《中国儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识(2022)》建议首选一线治疗方案为基于药敏试验的三联疗法,在无法获得耐药数据的情况下,共识建议首选含阿莫西林和甲硝唑的铋剂四联疗法(14 d)作为一线方案[38]。
综上所述,儿童H. pylori的治疗较成人更具挑战性,需慎重考虑。若条件允许,建议在制定儿童H. pylori根除方案前进行常规药敏试验,并根据药敏试验结果进行个体化治疗。
3.4 针对家庭内老年人H. pylori感染的治疗老年人是H. pylori感染高发人群,在部分地区感染率可达80%[42-43],且由于这种感染一般自童年时期开始,因此这类人群发生癌前病变或胃恶性肿瘤的风险往往更高[44]。Leung等[45]分析了中国香港73 237例进行了H. pylori根除治疗患者的癌症发病率,并按年龄进行分层分析,结果表明与年龄和性别匹配的普通人群相比,老年H. pylori根除组(≥60岁)的胃癌发病率显著降低(标化发病率为0.82,95% CI 0.69~0.97),且其治疗10年或更长时间后胃癌风险降低更明显。由此可见,老年人根除H. pylori仍能获益。
然而,由于老年H. pylori感染者常常同时伴有心脑血管疾病等慢性疾病,其在服用抗菌药物治疗时需综合考虑既往用药史、合并疾病、治疗依从性、抗生素耐药性及药物不良反应等问题[44]。由于目前针对老年患者的具体建议很少,因此指南中建议的该人群H. pylori根除方案仍为质子泵抑制剂和选定抗生素的组合[46]。虽然质子泵抑制剂的使用与老年人艰难梭菌感染、慢性肾病和骨质疏松性骨折等不良反应的风险增加有关,但大量研究表明这些疾病的风险只会随质子泵抑制剂的长期使用(1~2个月)而增加[44, 47-48],而在老年人群中短期使用质子泵抑制剂具有良好的耐受性和较高的安全性,即使在伴有慢性肾脏疾病的患者中也不需要调整剂量[49]。因此,在考虑老年人H. pylori感染者治疗方案时应严格控制质子泵抑制剂的使用时间(7~14 d)。同样,在老年人群中抗生素的选用也需要慎重考虑。我国老年人群中克拉霉素和甲硝唑的耐药率较高,因此在经验性用药时应尽量避免选用这2种抗生素。一项单中心随机对照研究将150例老年H. pylori感染者分为铋剂四联方案治疗组和高剂量阿莫西林二联方案治疗组,研究结果表明高剂量阿莫西林二联方案根除成功率与铋剂四联方案无差异,且其不良反应发生率低于铋剂四联方案[50]。受益于这种方案的药物组合简单,将高剂量阿莫西林二联方案作为老年人H. pylori根除一线治疗的一种选择将有助于提高老年人H. pylori根除治疗的有效性。然而,未来该方案的具体效果仍需大样本临床试验进一步验证。此外,对老年人在服药前和服药中的健康宣教工作也非常重要,叮嘱老年患者哪些药物饭前服用、哪些药物饭后服用、药物服用频率与时长等将有助于提高老年患者的依从性。同时,老年人对抗生素相关不良反应(如胃肠道反应、抗菌药物相关性腹泻和假膜性肠炎)更敏感,应密切监测用药过程中出现的不良反应,并及时调整治疗方案[44]。综上所述,老年人的H. pylori根除治疗需在全面评估的基础上进行,以尽量降低风险并根据具体情况制定个体化治疗方案,从而优化治疗效果。
4 问题和展望由于目前仍缺乏有效的H. pylori疫苗,实施全民H. pylori根除是降低我国胃癌发病率、实现胃癌有效预防的必经之路。家庭H. pylori感染防控策略是具有卫生经济学效益且符合我国国情的H. pylori防控策略。目前已有大量研究证实了该策略具有更高的H. pylori根除成功率及更低的复发率,同时也具有更高的效益成本比。然而有研究指出,该策略在实际推行过程中存在筛查后依从性差等情况[51]。因此,今后仍需聚焦于筛查前的宣教,以提高全民参与H. pylori感染防控的依从性。此外,家庭H. pylori筛查策略实施的成本也因受试对象的增加而快速提升。如何在全国范围内有效推广该策略以及如何在选定区域实施该策略之前评估其适用性也是未来需要解决的问题。Lei等[52]报道的“家庭索引病例法”,即针对性地筛查检测H. pylori携带者的家庭成员,或是一种解决方法。然而该方法的有效性仍需在我国开展大样本研究以进一步证实。相信在以家庭为单位防控H. pylori感染策略的指导下,我国的胃癌防控工作将会在不久的将来取得巨大成功。
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