2024, Vol. 45
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性进行性炎症性疾病，主要破坏脊柱、骶髂关节，还可累及外周关节、关节外器官。附着点炎、骨破坏和异位骨化是AS的三大特征性病理改变，由此引起的慢性腰背痛、晨僵乃至胸廓活动受限、脊柱和关节强直是AS的典型临床表现[1]。我国AS患病率约为0.3%，以脑和体力处于最佳状态的30岁左右的青年男性为主要患病人群，致残率高，严重影响患者生活质量[2]。在AS患者中，炎症介导的异位骨化是骨结构损伤的关键因素，导致高达40%的患者出现严重的脊柱强直和关节畸形[3]，影响患者的脊柱、关节活动度，引起活动范围受限，造成工作、劳动能力下降；因脊柱融合表现为僵硬性脊柱后凸畸形，患者的平视、平卧功能受损，甚至出现内脏受压而影响心、肺及胃肠道功能，给患者及家庭带来了沉重的经济、精神负担[3]。AS异位骨化的发生机制涉及骨化相关基因、骨化相关因子、骨化相关细胞、骨化信号通路、机械应力和骨化治疗等多个方面，是多途径、多通路、多靶点、多因子的复杂过程，本文对其进行系统全面的总结，为深入认识AS提供参考。
1 AS异位骨化概述异位骨化是指在正常骨骼系统之外的软组织中出现成骨/软骨细胞并形成骨组织的病理性过程。AS异位骨化以脊柱韧带、肌腱等软组织中出现成骨/软骨细胞和新生骨质为主要特征。骨组织的形成主要有骨膜内骨化和软骨内骨化2种方式。骨膜内骨化由成骨细胞直接诱导，成骨细胞产生Ⅰ型胶原蛋白和碱性磷酸酶，在局部矿化形成碳酸钙；软骨内骨化先由软骨细胞诱导，后被成骨细胞替代形成骨组织，介导AS异位骨化的进展。AS异位骨化在中轴关节中表现为骶髂关节的强直或椎体关节的桥接韧带骨赘，在外周关节则表现为附着点和外周关节新生骨刺。
在大多数情况下，AS患者以侵蚀、硬化或强直形式的骨结构损伤为主，60%~70%的AS患者在影像学上会出现脊柱韧带骨赘[4]。根据1984年修订的纽约标准，无论患者有或没有脊柱受累，只要骶髂关节存在影像学改变，就可以诊断为AS[5]。晚期脊柱强直是AS最严重的结局，脊柱中韧带骨赘增生和新骨形成程度与功能障碍相关[6]。在疾病早期，功能障碍程度主要由炎症水平决定；但在晚期病例中，脊柱强直成为功能受损和关节活动受限的关键病理特征[7]。
目前常采用Bath强直性脊柱炎放射性指数、放射学AS脊柱评分及改良Stoke强直性脊柱炎脊柱评分（modified Stoke ankylosing spondylitis spinalscore，mSASSS）评价AS骨化程度。其中mSASSS以其更可靠、更灵敏的优势，且与AS患者的胸廓活动度，枕墙距，颈椎前屈、后伸、侧屈、旋转活动度，以及腰椎前屈、侧屈活动度等活动功能相关，被公认为是评价AS骨化的首选方法[8]。国际脊柱关节炎评估协会和风湿病疗效评估组织支持在临床试验中使用mSASSS，这也有助于其广泛使用。mSASSS得分范围为0~72分，包括颈椎（C2椎体下缘至T1椎体上缘）和腰椎（T12椎体下缘至S1椎体上缘）评分。根据临床数据和专家意见，建议X线片复查至少间隔2年，以检测所有可能出现的变化。此外，目前没有明确界定AS进展的mSASSS临界值。根据纵向队列研究，2年内2个mSASSS单位的变化（发生率≥1个单位/年）或出现新的韧带联合赘生物被视为AS进展[9]。
目前欧洲抗风湿病联盟指南仍建议将X线片作为中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis，axSpA）的一线检查，当怀疑轴向脊柱关节炎时再进行MRI检查，并在最近引入了低剂量CT来检测结构病变，CT检测新骨形成的准确率大约是X线片的5倍[10]。来自SIAS队列的结果显示，与传统X线片检查相比，低剂量CT可在AS患者中检测到更多新骨形成，同时可发现大多数新骨形成见于胸椎，并与脊柱小关节强直密切相关[11]。对于axSpA的小关节强直，当MRI不可用时，CT是一种高度特异性的检查[12]。CT能够可靠地评估AS患者脊柱中的新骨形成，骶髂关节CT评估结果显示，脂肪回填是axSpA患者新骨形成的更早期阶段[13]。
2 AS异位骨化的发生机制 2.1 AS异位骨化相关基因人白细胞抗原B27（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）是AS的标志性基因，其发生错误折叠可介导肌醇依赖性激酶1α剪接的X-盒结合蛋白1通路激活，从而上调AS间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）中视黄酸受体β/组织非特异性碱性磷酸酶轴的活化程度。该途径对于脊柱强直和韧带联合赘生物形成必不可少[14]。
研究表明，一些miRNA能够调节AS髋关节囊中的成纤维细胞分化为成骨细胞，如miRNA-214-3通过骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/TGF-β轴和BMP2抑制AS成纤维细胞的成骨分化[15]；miRNA-148a-3p通过抑制下游靶基因Dikkopf同系物1（Dickkopf 1，DKK1）的表达和激活Wnt途径诱导成纤维细胞的成骨分化，导致钙化结节和矿化增加[15]；miRNA-96在蛋白多糖诱导的AS小鼠中过表达，且通过与硬化素结合激活Wnt通路刺激成骨细胞分化和新骨形成[16]。
通过基因组关联分析确定前列腺素E受体4（prostaglandin E receptor 4，PTGER4）是与AS发病相关的非主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）基因[17]。PTGER4编码前列腺素受体EP4，EP4是前列腺素E2的4种受体之一，已知EP4与辅助性T细胞17密切相关，并与Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）呈正相关。相较于正常人，AS患者滑膜和骨髓组织中EP4呈高表达，PTGER4的表达在单核细胞、CD4+ T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤细胞中明显升高，并与影像学进展呈正相关。将AS单核细胞与MSC共培养并加入EP4激动剂后碱性磷酸酶活性增强，说明前列腺素E2轴参与骨重建，并可能加速AS的影像学进展[17]。
综上所述，AS异位骨化的发生受多种基因调控，现已发现的众多易感性基因与MSC、成纤维细胞等成骨细胞关系密切。
2.2 AS异位骨化相关因子 2.2.1 DKK1DKK1作为AS异位骨化过程中的抑制性因子，能够阻断Wnt信号通路介导的成骨作用，并促进AS骨侵蚀病理过程。不仅如此，DKK1还能够抑制骨保护素，促进骨破坏。在关节炎动物模型中，DKK1水平升高导致骨吸收，而抑制DKK1能够将骨破坏逆转为骨形成[18]。还有研究发现，阻断DKK1对骶髂关节炎的炎症症状没有影响，但显著减少了骨侵蚀和破骨细胞，并促进了Ⅹ型胶原蛋白的表达、肥大软骨细胞的形成和骶髂关节强直[19]。这提示DKK1通过阻断Wnt信号通路在轴性关节疾病的骨结构变化中起着重要作用。
2.2.2 BMP2BMP是异位诱导软骨内骨形成的蛋白质，在维持骨骼和关节形态发生方面起关键作用。BMP2是BMP/Smad通路中一种关键信号蛋白，在关节组织中主要由附着点的间充质细胞表达。AS患者的BMP2表达水平较健康人群高，且与BASDAI评估的疾病活动度相关[20]。此外，内胚增殖反应层和肥厚软骨细胞中不存在头蛋白（一种BMP2拮抗剂），提示软骨内骨形成过程中BMP2信号转导活跃[21]。在一项使用DBA/1小鼠（一种自发性AS小鼠模型）的研究中，头蛋白过表达在AS预防和治疗中均有效，为选择性靶向治疗AS脊柱强直提供了证据[22]。
2.2.3 TNF-αTNF-α是参与AS异位骨化的关键炎症因子，与非活动性AS患者相比，活动性AS患者骶髂关节组织中TNF-α表达水平更高[23]。低浓度TNF-α促进成骨分化，高浓度TNF-α触发MSC定向迁移增强，这加速了AS的异位骨化过程。TNF-α通过刺激滑膜细胞和软骨细胞合成前列腺素G2和胶原酶引起骨、软骨破坏吸收，也能诱导成纤维细胞聚集增殖，而这种异常的增殖很可能是AS新骨形成的一个重要因素。另外值得注意的是，一项长达8年的纵向随访研究表明，使用TNF-α抑制剂进行早期干预后脊柱疾病进展有了一定的延缓[24]。动物体内研究为TNF-α在异位骨化中的作用提供了进一步证据，过表达TNF-α的动物模型出现了类似AS的临床表现，包括外周多关节炎、骶髂关节炎、附着点炎等，并且这些动物的软骨组织内还继发了骨形成，导致脊柱关节强直[25]。
2.2.4 IL-17IL-17是一种关键的促炎细胞因子，也是IL-23/IL-17轴中重要的下游信号分子，不仅在自身免疫性关节炎的发病阶段发挥重要作用，而且对骨破坏也至关重要。研究发现，高浓度IL-17A通过调节Wnt10b/RUNX2通路促进MSC2极化，与AS新骨形成密切相关[26]。在AS患者中，γδ T细胞数量增加，这种特殊的细胞亚型能够产生IL-17，促进新骨形成[27]。临床试验表明，IL-17A单克隆抗体司库奇尤单抗（secukinumab）能够显著改善AS患者的症状和体征[28]，目前司库奇尤单抗已被批准用于治疗axSpA。
2.2.5 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）3MMP3被认为是AS骨结构损伤进展的预测因子，其水平可以反映脊柱关节炎患者的疾病活动、结构损伤和对TNF抑制剂的治疗反应[29]。MMP3可能是AS的潜在诊断生物标志物，在诊断高疾病活动性AS患者方面比红细胞沉降率和CRP更准确[30]。此外，还有研究发现AS患者的血清MMP降解的波形蛋白片段水平与健康对照组相比显著升高，说明其可能对韧带骨赘进展具有预后价值[31]。
2.2.6 瘦素瘦素是一种生物活性物质，由脂肪组织合成和释放，在炎症和成骨方面也具有重要作用。研究发现瘦素是骨代谢的重要调节因素，与AS患者脊柱结构损伤进展呈负相关[32]。目前关于瘦素在骨代谢中作用的数据表明，瘦素可能不仅是标志物，而且是影响AS新骨形成的确切病理生理因素。临床试验结果显示，女性瘦素水平通常高于男性，导致女性AS患者的结构损伤较轻，这可能是女性AS患者脊柱新骨形成概率通常较低的原因之一[32]。
2.2.7 MYCAS患者韧带中的成纤维细胞可以在长期炎症刺激后通过关键转录因子分化为成骨细胞，然后参与异位骨化。MYC是成骨细胞分化的一种关键调节因子。研究显示，多西环素诱导的MYC表达可以将小鼠成纤维细胞转化为成骨细胞，MYC的过表达强烈促进成骨细胞分化[33]。Jin等[34]通过对比AS和骨关节炎患者韧带成纤维细胞中的MYC表达水平，发现AS患者韧带的MYC水平明显高于骨关节炎患者；当MYC被敲低时，采用成骨分化培养基培养的成纤维细胞中碱性磷酸酶和BMP2的表达水平均下降，矿化水平降低，表明MYC能够通过调节碱性磷酸酶和BMP2参与AS异位骨化。此外，MYC也在破骨细胞分化中起重要作用，据报道MYC在RANKL诱导的破骨细胞中强烈上调[35]。MYC作为一种关键的干细胞转录因子，在AS炎症和异位骨化之间建立了桥梁，使成纤维细胞直接转化为成骨细胞，促进了AS新骨形成[34]。
2.3 AS异位骨化相关细胞越来越多的证据表明先天性免疫细胞和适应性免疫细胞均参与AS，并与异位骨化密切相关。中性粒细胞通过表达IL-1β激活细胞捕获网分泌IL-17A，驱动MSC向成骨表型分化，导致新骨形成[36]。来自HLA-B27+ axSpA患者的树突状细胞表现出功能改变和基因表达失调，其下调基因Cbp/p300相互作用反式激活因子1与Wnt成骨通路密切相关[37]。CD8+ C-C基序趋化因子受体4+ T细胞可以直接表达成骨标志基因RUNX2，表明CD8+ T细胞可能直接影响AS新骨形成，并与趋化因子系统密切相关[38]。
骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）是成骨前体细胞，AS-BMSC的成骨潜能高于正常人可能是由于DKK1表达下降所致。DKK1缺失显著抑制了脊髓韧带组织中的Wnt蛋白，β-联蛋白和蛋白激酶C-δ的激活增强了NF-κB和JNK/激活蛋白1的促转录活性，从而促进成骨细胞分化和骨基质分泌，加速病理性骨形成[39]。有趣的是，C-X-C基序趋化因子受体4高表达促进了AS-BMSC的迁移，降低了β-联蛋白磷酸化水平，并增强了Wnt通路活性[40]。研究发现，AS-BMSC的归巢面积百分比始终高于健康人BMSC，并且AS-BMSC的归巢指数、速度和方向性均高于健康人BMSC[41]。成纤维细胞同样是成骨前体细胞，可以通过分泌生腱蛋白C抑制细胞外基质的黏附力，导致下游Hippo/yes相关蛋白信号激活，进而促使软骨基因表达，导致AS软骨内成骨[42]。
2.4 AS异位骨化相关通路 2.4.1 Wnt信号通路Wnt信号通路的某些Wnt蛋白能够促进成骨细胞发育并增强骨形成，从而介导异位骨化进程。DKK1、硬化素和分泌型卷曲相关蛋白均对该通路有抑制作用。研究发现，人TNF转基因小鼠模型可导致广泛关节破坏和典型的骨侵蚀，但阻断DKK1能够促进Wnt信号通路转导和附着点骨赘形成[18-19]。Appel等[43]报道，AS患者血清硬化素水平低于健康个体，说明其可能与新的韧带骨赘形成相关。Klingberg等[44]发现，与健康对照组相比，AS患者血清Wnt-3a水平较高，表明Wnt-3a可能与AS患者骨结构改变有关。
2.4.2 BMP/Smad信号通路BMP/Smad通路与AS患者异位骨化和软组织骨赘生成有关。BMP2在关节组织中主要由附着点的间充质细胞表达，而BMP6和BMP7主要在软骨细胞分化晚期（包括肥厚期）表达[22]。Chen等[45]研究证实，与脊柱关节尚未融合的AS患者相比，脊柱融合AS患者的BMP2、BMP4和BMP7等BMP/Smad通路蛋白水平更高。此外，Smad系列蛋白为BMP信号转导途径的下游报告者，研究发现附着点炎小鼠和患者关节组织中的磷酸化Smad1、5和8表达均增加。上述研究证明在AS患者新骨形成过程中，BMP血清水平增加，使Smad系列蛋白磷酸化，从而激活BMP/Smad信号通路，促进AS骨赘形成及脊柱关节融合。
2.4.3 Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路研究发现，AS骨代谢高度依赖于JAK2/STAT3通路介导的成骨细胞调节[46]。IL-23是主要的STAT3激活剂，能够触发JAK和STAT信号分子的级联反应，促进IL-22、IL-17F和IL-17A分泌[47]，导致成骨相关蛋白表达上调，最终在促炎环境中引起AS脊柱关节融合，而STAT3信号抑制剂则抑制BMSC的增殖和成骨分化[48]。
2.4.4 刺猬因子（hedgehog，HH）和Notch信号通路HH是软骨内骨形成过程中的关键调节因子[49]。在哺乳动物的3种HH中，印度刺猬因子（Indian hedgehog，IHH）是诱导软骨内骨化的主要HH。临床数据显示，HLA-B27阳性个体的血清IHH水平明显高于HLA-B27阴性个体[50]。在附着点组织中，HH信号通路能够激活表达胶质瘤相关癌基因同源物1的特定细胞群，这对于纤维软骨的钙化至关重要[51]。先前的一项研究表明，平滑同系物（HH通路的关键组成部分）的特异性抑制剂能够在AS炎症后期预防新骨形成[52]，因此HH可能是AS的潜在治疗靶点。Notch蛋白是骨重塑的关键调节因子，在AS异位骨化过程中与HH相互拮抗，因此抑制Notch通路能够激活HH信号转导，从而促进关节炎动物模型的骨赘形成[53]。
2.4.5 蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，CREB）信号通路PKA/CREB通路具有加速正常软骨细胞生长和促进成骨分化的双重作用，分别由甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）和嘌呤代谢物激活，而软骨细胞的过度生长和成骨对AS的异位骨化进展有很大影响。一项研究通过代谢组学分析证实，AS患者SHP2缺陷软骨细胞中的嘌呤代谢物增加，并且与CD4条件性基因敲除小鼠血清中嘌呤代谢物的上调相似；从机制上来说，嘌呤代谢物及源自SHP2缺陷软骨细胞的PTHrP能够通过PKA/CREB信号通路加速软骨细胞的生长和新骨形成；此外，用嘌呤能受体拮抗剂suramin治疗可以减轻CD4条件性基因敲除小鼠的病理性新骨形成[54]。
2.5 机械应力与异位骨化的关系机械应力是指物体由于外因（外力、湿度变化等）而变形时，在物体内各部分之间产生相互作用的内力会抵抗这种外因的作用，并力图使物体从变形后的位置回复到变形前的位置。研究表明，运动员和士兵的骶髂关节等受力部位更容易出现骨髓水肿[55]。一项前瞻性横断面研究提示，工作中高体力需求的AS患者较低体力需求患者在身体功能方面存在更严重的障碍，从临床研究层面证实了机械应力对AS的影响[56]。在动物实验研究方面，Jacques等[57]发现，不负重的TNFΔARE小鼠跟腱炎症与负重对照比较更轻且骨赘明显减少，间接支持炎症与新骨形成之间的关系，作者由此提出机械应力是AS附着点炎和新骨形成的根本原因。在体外细胞实验中，发现牵拉AS患者成骨细胞后，成骨标志蛋白BMP2表达明显增加[58]。另有研究表明，压电型机械敏感离子通道组件1在AS患者和动物模型的附着点组织中异常上调，并通过激活力学传导信号钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ促进病理性新骨形成[59]。因此，外部因素同样会对AS骨化产生影响。
2.6 炎症与异位骨化的关系AS韧带骨赘更易发生在既往有炎症但没有持续性炎症的部位，表明炎症是AS新骨形成的危险因素之一。IL-17A与AS新骨形成密切相关，在低水平时促进Toll样受体4+MSC1极化并通过JAK2/STAT3途径抑制成骨分化，而高水平的IL-17A促进Toll样受体3+ MSC2极化并通过Wnt10b/RUNX2途径增强成骨分化[26]。然而，有研究表明，在培养骨祖细胞时使用来自单核细胞的条件培养基且持续给予低剂量TNF刺激可诱导Wnt蛋白表达并促进新骨形成，而使用来自单核细胞的条件培养基且用高剂量TNF刺激则诱导DKK1表达并抑制骨形成[60]。
TNF抑制剂能够显著改善患者的炎症反应，一项为期4年的随访研究显示，使用TNF抑制剂较不使用TNF抑制剂的患者骨化进程有所减缓[61]。但是在较短时间的随访研究中，使用TNF抑制剂的患者骨化进程并没有得到延缓，甚至出现加重的情况[3]。此外，AS的新骨形成不仅仅是由炎症诱导的，尽管目前大多数学者认为炎症和异位骨化相关，但仍需要更多研究证实。
3 小结本文从AS异位骨化发生的相关基因、细胞因子、骨化细胞、成骨通路、机械应力、炎症反应等方面，系统全面地总结了AS异位骨化的研究进展，从多途径、多通路、多靶点、多因子的不同方面阐述了AS异位骨化的机制，旨在为深入认识AS的发生机制提供参考。AS异位骨化可能是由多条成骨信号通路介导的，这可能是单一靶向生物制剂在延缓骨化进展方面效果不佳的原因，开发AS的靶向治疗方法仍然任重道远。
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