癫是由大脑皮质神经元异常放电所致的一种中枢神经系统疾病^[1]，其主要临床特点为发作性、短暂性、重复性及刻板性。临床上根据癫发作时的症状将其主要分为3种类型, 即全身性发作、部分性发作和非典型发作。大多数癫患者可以通过服用抗癫药减少和抑制癫发作，但需要长期服用，因此，选择疗效优且不良反应少的药物十分重要。有研究报道左乙拉西坦口服治疗癫时可以被迅速吸收，48 h内即可达稳态浓度，并且快速通过血脑屏障，不经过肝脏代谢^[2]。因此，左乙拉西坦常被用作癫的首选治疗药物^[2-6]。目前关于左乙拉西坦治疗癫的研究报道较多，但大多数疗程较短(短于20周)，且均采用安慰剂对照与左乙拉西坦进行疗效和安全性比较^[7]。本研究采用随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照试验设计方案，分别给予成人癫受试者左乙拉西坦片+丙戊酸钠缓释模拟片或丙戊酸钠缓释片+左乙拉西坦模拟片治疗，评价治疗26周后左乙拉西坦的临床疗效和安全性。

本临床试验已获得延安大学附属医院伦理委员会批准，并于2012年1月至2015年12月期间在延安大学附属医院进行。采用随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照前瞻性临床研究设计，将符合纳入标准的120例成人癫受试者随机分为试验组(60例)和对照组(60例)。入组前两组受试者的病程、年龄、性别、癫类型等一般资料差异均无统计学意义，具有可比性(表 1)。

表 1 (Tab 1)

表 1 两组受试者的一般资料分析 Tab 1 Baseline characteristics of patients in each group N=60 Characteristic Intervention group Control group P value Age (year), x±s 33.6±14.1 32.9±12.9 0.78 Gender n(%) 0.46  Male 31(51.7) 35(58.3)  Female 29(48.3) 25(41.7) Disease course (year), x±s 8.1±3.9 7.8±4.3 0.69 Body weight m/kg, x±s 62.4±10.9 61.8±11.3 0.77 Seizure type n(%)  Systemic attack 16(26.7) 15(25.0) 0.83  Partial attack 25(41.7) 28(46.7) 0.58  Atypical attack 19(31.7) 17(28.3) 0.69 Weekly seizure frequency x±s 3.92±0.83 4.04±0.77 0.47 Past anti-seizure drug n(%)  Carbamazepine 26(43.3) 28(46.7) 0.71  Valproic acid 19(31.7) 16(26.7) 0.55  Topiramate 11(18.3) 14(23.3) 0.50  Phenytoin 6(10.0) 8(13.3) 0.57  Phenobarbital 2(3.3) 3(5.0) 0.65  Drug combination 8(13.3) 16(26.7) 0.07

表 1 两组受试者的一般资料分析 Tab 1 Baseline characteristics of patients in each group

纳入标准：(1) 符合国际抗癫联盟制定的癫和癫综合征的分类标准^[8]; (2) 新诊断的癫受试者或正在接受治疗的癫患者，并且服用1种或1种以上的抗癫药物；(3) 受试者在入组前1个月停止服用前期正在使用的其他抗癫药物；(4) 受试者在入组前3个月内有≥2次癫发作，并且2次发作间隔时间至少24 h；(5) 年龄为18~75岁，男女不限；(6) 受试者均签署知情同意书。排除标准：(1) 经头颅CT、MRI等检查发现脑肿瘤等脑部占位性病变者；(2) 有进行性加重的脑部疾病或神经系统退行性变者; (3) 合并严重心、肝、肾等重要器官功能障碍者; (4) 不能有效交流、配合完成试验者；(5) 有药物或酒精成瘾或滥用史者; (6) 过去3个月内服用过本试验用药者；(7) 有药物过敏史和过敏体质者；(8) 有家族史、精神病史者；(9) 妊娠期或哺乳期妇女。

采用随机软件将120例成人癫受试者按照1:1随机分为试验组60例和对照组60例。随机方案：统计人员通过SAS软件产生随机数字，将其置于密闭、不透光的信封中；然后将随机数字表和其他随机试验资料一起发至研究中心，研究中心根据受试者入组时间严格按照随机序列号发放药物。

试验组受试者给予初始剂量左乙拉西坦片[500 mg/片；优时比贸易(上海)有限公司提供, 批号H32020847] 1片和丙戊酸钠缓释模拟片1片，每日2次。其中左乙拉西坦片每2周加量1次(500 mg)，即2周后将剂量增至1 000 mg/次、每日2次，再2周后增加剂量至1 500 mg/次、每日2次，最终剂量增加不超过3 000 mg/d。对照组受试者给予初始剂量丙戊酸钠缓释片(500 mg/片；江苏恒瑞医药股份有限公司提供，批号H32020847) 1片和左乙拉西坦模拟片1片，每日2次。其中丙戊酸钠缓释片在初始剂量的基础上每周加量1片(500 mg)，直至控制癫发作，每日最大服药剂量不超过30 mg/kg。模拟片的外观、形状、颜色、大小及外包装分别与试验药和对照药物相同。两组疗程均为26周。服药期间不得使用其他影响本研究疗效的药物。合并其他疾病用药及治疗方法均在合并用药表中记录。

测定受试者治疗前3个月的癫平均每周发作频率(基线值)，治疗后及治疗后3个月随访时的总有效率、癫每周发作频率、癫发作持续时间(癫单次发作持续时间)和受试者生活质量。治疗后定义为受试者治疗26周结束后1~3 d。根据脑电图变化疗效评估总有效率^[9]，即以治疗前受试者的脑电图癫样放电指数为基线，测定治疗后及随访3个月时脑电图癫样放电减少的百分比。治愈：癫样放电完全消失；显效：癫样放电减少至少50%；有效：癫样放电减少低于50%；无效：脑电图未见明显改变或癫样放电较治疗前增多。总有效率(%)=(治愈+显效+有效)/每组总人数×100%。采用癫生活质量量表(QOLIE-31量表)评价受试者的生活质量；该量表共包括7个维度31项问题，量表总评分越高，说明受试者生活质量越好^[10]。试验期间密切观察并记录受试者的不良事件，治疗前后检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能等指标，根据药物不良事件的程度标准和与药物关系的判断标准来评价药物的安全性^[2]。

如有受试者失访，通过电话、信件等方式回访并明确失访原因，然后在数据资料登记表中详细记录。失访者按癫发作频率无变化和治疗无效处理。

应用SPSS 19.0软件包进行数据分析。采用意向治疗(intention-to-treat, ITT)分析集进行数据统计分析。计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ²检验。检验水准(α)为0.05。

治疗结束后和随访3个月时，试验组受试者的总有效率分别为95.0%和91.7%，均高于对照组受试者(71.7%，63.3%；P＜0.01；表 2)。

表 2 (Tab 2)

表 2 治疗结束后和随访3个月时两组受试者脑电图变化疗效比较 Tab 2 Comparison of electroencephalogram efficacy after treatment and at 3-month follow-up between two groups N=60, n(%) Time point Group Cured Effectiveness Improvement Invalid Total efficacy After treatment Intervention 19(31.7) 27(45.0) 11(18.3) 3(5.0) 57(95.0) Control 6(10.0) 13(21.7) 24(40.0) 17(28.3) 43(71.7) χ2 value 90.25 88.73 87.17 93.48 93.48 P value 0.005 0.008 0.01 0.002 0.002 3-month follow-up Intervention 19(31.7) 26(43.3) 10(16.7) 5(8.3) 55(91.7) Control 6(10.0) 11(18.3) 21(35.0) 22(36.7) 38(63.3) χ2 value 90.25 91.87 85.93 101.54 101.54 P value 0.005 0.004 0.02 0.001 0.001

表 2 治疗结束后和随访3个月时两组受试者脑电图变化疗效比较 Tab 2 Comparison of electroencephalogram efficacy after treatment and at 3-month follow-up between two groups

2.2 两组受试者癫每周发作频率和单次癫发作持续时间比较

治疗前，两组受试者的癫每周发作频率和单次癫发作持续时间相比差异均无统计学意义。治疗后及随访3个月时，两组受试者的癫每周发作频率和单次癫发作持续时间均低于同组治疗前(P＜0.01)，且两组组间差异有统计学意义(P＜0.01；表 3)。

表 3 (Tab 3)

表 3 两组受试者治疗前后及随访3个月疗效比较 Tab 3 Efficacy comparison in patients before treatment, after treatment and at 3-month follow-up between two groups n=60, x±s Group Time point Weekly seizure frequency Seizure duration QOLIE-31 score Intervention Before treatment 3.92±0.83 17.24±5.13 54.63±6.04 After treatment 0.51±0.24**△△ 3.08±1.45**△△ 71.68±6.79**△△ At 3-month follow-up 0.53±0.27**△△ 3.05±1.49**△△ 72.11±6.83**△△ Control Before treatment 4.04±0.77 16.97±5.07 54.41±5.95 After treatment 1.91±0.72** 7.18±3.04** 61.55±6.13** At 3-month follow-up 2.17±0.84** 7.09±3.11** 60.67±6.32**   QOLIE-31: 31-Item quality of life in epilepsy inventory.**P＜0.01 vs the same group before treatment; △△P＜0.01 vs control group at the same time

表 3 两组受试者治疗前后及随访3个月疗效比较 Tab 3 Efficacy comparison in patients before treatment, after treatment and at 3-month follow-up between two groups

治疗前，两组受试者的QOLIE-31评分差异无统计学意义。治疗后，两组受试者的QOLIE-31评分均高于同组治疗前(P＜0.01)。治疗后及随访3个月时，两组受试者的QOLIE-31评分组间差异均有统计学意义(P＜0.01，表 3)。

治疗结束后，两组受试者的各种不良发应发生率差异均无统计学意义(表 4)。无受试者因药物不良反应退出本研究。随访3个月共失访9例，试验组4例，其中2例因工作搬迁而无法继续参加随访，2例无法取得联系；对照组5例，其中3例由于工作、学习等搬迁而无法继续参加随访，1例无法取得联系，1例由于车祸死亡。

表 4 (Tab 4)

表 4 两组受试者治疗后不良反应比较 Tab 4 Comparison of adverse events after treatment between two groups N=60, n(%) Adverse event Intervention group Control group P value Drowsiness 10(16.7) 7(11.7) 0.44 Dizziness 6(10.0) 8(13.3) 0.57 Fatigue 5(8.3) 4(6.7) 0.73 Loss of appetite 4(6.7) 7(11.7) 0.35 Thrombocytopenia 3(5.0) 3(5.0) 1.00 Diarrhea 3(5.0) 5(8.3) 0.47

表 4 两组受试者治疗后不良反应比较 Tab 4 Comparison of adverse events after treatment between two groups

癫是一种常见的神经系统慢性疾病。研究发现它是由多种致病因素诱发引起脑内神经元过度放电而产生^[11]。流行病学研究报道癫每年发病率约为35/10万，患病率约为5‰^[12]。癫已成为目前公共卫生亟需解决的重大问题之一^[13]。治疗癫的主要目的是完全控制癫发作，目前手术、迷走神经刺激术等方法均可用于治疗癫，但药物抗癫治疗仍然是最主要的方法。

左乙拉西坦属于吡咯烷酮衍生物，是一种较新的抗癫药。与传统抗癫药比较，左乙拉西坦具有服药后迅速完全吸收达到稳定的血药浓度并保持峰值时间为1.5~5 h、生物利用度高(接近95%)、蛋白结合率低、呈线性药代动力学曲线、神经毒性低、不经过肝脏代谢、无肝肾毒性等优势，因此有轻度或中度肝功能损害者均可服用^[14-16]。此外，左乙拉西坦与其他大部分抗癫药物协同使用时无药性干扰。国内研究报道左乙拉西坦不仅可以很好地控制癫发作，还可以改善癫患者的生活质量^[17]。目前左乙拉西坦治疗癫的作用机制仍不明确，有研究证实其可能主要与脑内突触囊泡蛋白SV2A有关^[18]。动物实验研究发现，SV2A基因敲除后，大鼠神经元传导异常可致严重癫发作^[19]；左乙拉西坦在脑内与SV2A蛋白高度亲和, 通过相互结合发挥抗癫作用^[20]。也有研究发现，左乙拉西坦可以通过抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N-型钙通道发挥抗癫作用^[19]。此外，左乙拉西坦可在突触前阻断神经递质释放，这可能是通过与选择性表达于神经末梢突触前膜的某种蛋白结合而发挥作用^[18]。

本研究结果显示，左乙拉西坦不仅降低了癫受试者的发作频率，还可以缩短单次癫发作的持续时间，改善受试者的生活质量。此外，左乙拉西坦的不良反应较轻，受试者可以耐受，因此，癫受试者可以长期服用此药。本研究结果与其他临床对照试验结果^[18-19]一致。左乙拉西坦作为单药治疗的临床研究较少，Taoufik等^[21]对37例成人局灶性癫进行长达6个月的左乙拉西坦单药治疗，结果发现治疗结束后，13例患者的癫达到控制，15例患者的癫发作频率减少>50%, 应答率为75%。本研究采用左乙拉西坦加丙戊酸钠缓释模拟片治疗癫，治疗后及随访3个月时的总有效率分别为95.0%(57/60) 和91.7%(55/60)，均高于对照组。此外，患者的癫发作时间明显延长，生活质量也显著提高。文献报道左乙拉西坦的常见不良反应主要包括嗜睡、无力、头晕、情绪异常、行为异常和胃肠道反应等^[22], 且多出现于用药早期。本研究中最常见的不良反应主要为嗜睡、头晕、无力、食欲下降、血小板减少和腹泻，与既往研究报道一致。但本研究中并未出现严重不良反应以及因不良反应而退出研究者。

本研究根据前期临床预试验以及相关研究报道对左乙拉西坦和丙戊酸钠缓释片两种治疗药物的剂量均采用了递增方案，以使治疗药物能够很好地控制癫发作^{[5, 23-24]}；并通过优效研究设计方案与阳性药物丙戊酸钠进行比较，更充分地证实左乙拉西坦抗癫的临床疗效。本研究的不足之处是随访时间较短，只随访了3个月。未来研究中将延长随访时间并进一步评价左乙拉西坦治疗癫的远期疗效和安全性。