0 引言

随着经济社会的快速发展，肺癌已成为威胁人类健康的杀手。随着分子生物学研究的不断突破，越来越多的非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点被陆续发现和攻克，针对这些罕见靶点的特异性靶向治疗开启了晚期NSCLC治疗的新领域，相应的靶向药物也在不断的探索中向前推进，为广大患者带来福音。

中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology, CSCO）NSCLC诊疗指南是由CSCO指南工作委员会根据循证医学证据和专家共识度形成证据类别，同时结合产品可及性和效价比形成推荐等级，聚焦中国患者群体与本土化策略，组织撰写的更适合中国国情、更具普及性的诊疗指南，于2023年4月发布本年度的第一版（以下简称“新版指南”）^[1]。本文就新版指南对比2022旧版中关于NSCLC罕见靶点包括ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET 14外显子跳跃突变、RET融合、EGFR 20号外显子插入突变等在内的诊疗策略的更新作一解读。

1 罕见靶点诊断更新

随着精准诊疗时代的到来，肺癌的分型也不再是单纯的组织病理学分类。2023新版指南继续强调了分子分型的重要性，对于不可手术Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC，病理学诊断后尽可能保留组织标本进行分子检测，根据分子分型指导治疗（1类证据）。由于2022年中国国家药监局（NMPA）新批准了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼、NTRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼用于晚期NSCLC的治疗，新版指南将相应的BRAF V600E突变、NTRK融合检测由原Ⅱ级推荐升级为Ⅰ级推荐。因此，对于非鳞癌组织标本应行EGFR、BRAF V600E突变、ALK、ROS1、RET、NTRK融合及MET 14外显子跳跃突变检测（3类证据）。

2 罕见靶点一线治疗策略更新 2.1 ROS1融合

ROS1基因融合在NSCLC中发生率大约为1%~2%，多见于年轻的不吸烟患者，通常不与其他经典或非经典驱动基因突变同时出现^[2]。研究发现，多达36%的ROS1融合阳性的患者合并脑转移^[3]。对于此类患者，新版指南将恩曲替尼作为一线治疗的推荐级别由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），而原一线治疗的Ⅱ级推荐不变。

恩曲替尼是一种靶向ROS1、NTRK1/2/3、ALK融合突变的强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，相较于克唑替尼，恩曲替尼更容易穿透血脑屏障^[4]。2020年《柳叶刀·肿瘤学》发表了一项汇总分析，对恩曲替尼在携带ROS1融合突变的局晚或转移性实体瘤患者的颅内与全身综合疗效和安全性进行了分析，包括两项Ⅰ期研究（ALKA-372-001、STARTRK-1）和一项Ⅱ期全球“篮式”研究（STARTRK-2），结果发现，在53例局部晚期或转移性ROS1融合阳性的NSCLC中，恩曲替尼治疗的客观缓解率（ORR）为77%（95%CI: 64~88），中位无进展生存（PFS）为19个月（95%CI: 12.2~36.6），中位缓解持续时间（DoR）为24.6个月，颅内客观反应率为55%（95%CI: 32~77）^[5]。研究者于2022年发表了上述整合性研究中更多分析结果：在168例初治ROS1融合阳性NSCLC中，恩曲替尼治疗的ORR为68%（95%CI: 60.2~74.8），中位DoR为20.5个月，中位PFS为15.7个月，中位OS为47.8个月；在25例合并颅内转移的ROS1融合阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗的颅内ORR为80%（95%CI: 59.3~93.2），中位DoR为12.9个月，中位PFS为8.8个月；在18例经克唑替尼治疗后仅颅内进展的ROS1融合阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗后11%的患者获得部分缓解（PR），22%的患者疾病稳定（SD）；在初治队列的7例颅内转移ROS1融合阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗的颅内ORR为14%^[6]。2022年8月15日，NMPA正式批准了恩曲替尼用于治疗ROS1融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。因此2023新版指南将其上调为Ⅰ级推荐。

2.2 BRAF V600E突变

BRAF突变在肺腺癌中的发生率为2%~4%，其中BRAF V600E突变最常见，约占所有BRAF突变的50%，通常不与其他常见驱动基因突变同时出现^[7]。对于BRAF V600E突变的患者，新版指南将达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），一线治疗的Ⅱ级推荐变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐部分，而Ⅲ级推荐则继续参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。

RAS-RAF-MEK-ERK信号属MAPK信号通路，主要参与细胞增殖和存活。其中BRAF是RAF的亚型之一，肿瘤中BRAF V600E致癌突变导致BRAF及下游信号异常活化，细胞不受控制生长而形成肿瘤^[8]。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶抑制剂，曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶变构抑制剂，两者的联合使用对于抑制MAPK信号通路具有协同效应。在一项全球多中心Ⅱ期临床研究中（NCT01336634），达拉非尼联合曲美替尼在经治的BRAF V600E突变NSCLC中表现出较好的安全性和有效性^[9]。2017年，该研究发表了初治BRAF V600E突变NSCLC队列的数据，结果表明达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的ORR为64%（95%CI: 46~79），中位PFS为10.9个月（95%CI: 7.0~16.6），中位DoR为10.4个月（95%CI: 8.3~17.9）^[10]。2022年3月24日，NMPA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC，并在2023年3月被纳入医保，因此新版指南将其上调为Ⅰ级推荐。

2.3 NTRK融合

NTRK基因融合在NSCLC中的发生率约为0.23%，通常发生在不吸烟患者中，且不与其他驱动基因突变同时出现^[11]。对于这类患者，新版指南将恩曲替尼或拉罗替尼作为一线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），一线治疗的Ⅱ级推荐继续参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐部分，一线治疗的Ⅲ级推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。

作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，恩曲替尼在NTRK融合阳性晚期NSCLC中同样具有较好的疗效和安全性。汇总ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项Ⅱ期研究的结果显示，恩曲替尼在54例局晚或转移性实体瘤中ORR为57%（95%CI: 43.2~70），在NSCLC中反应率为70%（7/10例），中位DoR为10个月，颅内反应率约为50%^[12]。2022年7月29日，NMPA批准恩曲替尼用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。因此新版指南将其上调为一线治疗的Ⅰ级推荐。

拉罗替尼是高选择性的NTRK融合抑制剂，是少见的泛瘤种靶向药物。一项纳入55例NTRK融合实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，拉罗替尼治疗的ORR为75%（95%CI: 61~85），中位PFS及DoR未达到，经研究者评估，1年的持续应答率为71%，PFS率为55%^[13]。2022年4月13日，NMPA批准拉罗替尼用于治疗NTRK融合阳性的局部晚期、转移性、无法切除、既往治疗失败的泛实体瘤成人和儿童患者。因此新版指南将其上调为一线治疗的Ⅰ级推荐。

2.4 RET融合

RET基因融合突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，可诱导RET信号通路配体非依赖性激活，与MAPK通路改变互斥，但可与其他突变同时出现^[14-15]。对于此类患者，新版指南将塞普替尼在一线治疗中的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐，同时新增普拉替尼作为一线治疗的Ⅱ级推荐（3类证据），Ⅲ级推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。

塞普替尼是一种高选择性、具有潜在颅内活性的RET酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ/Ⅱ期临床研究LIBRETTO-001的最新结果显示，在RET融合69例初治晚期NSCLC患者中，塞普替尼治疗的ORR为84%（95%CI: 73~92），DoR为20.2个月（95%CI: 13.0~未达到），中位PFS为22.0个月，整体颅内ORR为85%（95%CI: 65~96）^[16-17]。2022年10月9日，NMPA批准塞普替尼用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。因此新版指南将其升级为Ⅰ级推荐。

普拉替尼同样是高效、选择性RET酪氨酸激酶抑制剂，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（ARROW）结果表明，在RET融合阳性的27例初治局部晚期或转移性NSCLC患者中，普拉替尼治疗的ORR为70%（95%CI: 50~86），DoR为9个月（95%CI: 6.3~未达到），中位PFS为9.1个月（95%CI: 6.1~13.0）^[18]。因此新版指南将其新增为一线治疗Ⅱ级推荐。2023年6月26日NMPA已批准普拉替尼用于一线治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

3 罕见靶点后线治疗策略更新 3.1 MET 14外显子跳跃突变

MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌中发生率则高达13%~22%^[19]。对于此类患者，新版指南一线治疗不变，后线治疗将原Ⅱ级推荐的赛沃替尼上调为Ⅰ级推荐（3类证据）。

赛沃替尼是我国自主研发的高选择性靶向MET 14外显子跳跃突变的小分子抑制剂。一项Ⅱ期临床研究结果显示，赛沃替尼在70例局晚或转移性NSCLC中，独立评审委员会（IRC）评价的ORR为49.2%（95%CI: 36.1~62.3），中位DoR为8.3个月，DCR为93.4%。在肺肉瘤样癌亚组，ORR为40%（95%CI: 21.1~61.3%），中位DoR为17.9个月（95%CI: 4.1~未达到），中位PFS为5.5个月（95%CI: 2.8~6.9）^[20]。2022年6月22日，NMPA批准赛沃替尼用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗、具有MET 14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。因此新版指南将其上调为后线治疗的Ⅰ级推荐。

3.2 RET融合

基于LIBRETTO-001研究，在RET融合阳性的247例经治晚期NSCLC患者中，塞普替尼治疗的ORR为61%（95%CI: 55~67），DoR为28.6个月（95%CI: 20.4~未达到），中位PFS为24.9个月，整体颅内ORR为85%（95%CI: 65~96）^[16-17]。因此新版指南将其用于RET融合阳性NSCLC后线治疗的推荐的由原来的Ⅲ级推荐升级为Ⅰ级推荐（3类证据）。

基于ARROW研究，在RET融合阳性的87例经治局晚或转移性NSCLC患者中，普拉替尼治疗的ORR为61%（95%CI: 50~71），DoR尚未达到，中位PFS为17.1个月（95%CI: 8.3~22.1）^[18]。2022年3月24日，NMPA已批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期的NSCLC成人患者。因此新版指南将其新增为后线治疗Ⅰ级推荐（3类证据）。

3.3 EGFR ex20ins突变

EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）约占所有EGFR突变的4%~12%，在NSCLC总人群中占比约为2%~3%^[21-22]，同样属于NSCLC的罕见突变。对于此类患者，新版指南将莫博赛替尼用于EGFR ex20ins阳性晚期NSCLC后线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐升级为Ⅰ级推荐（3类证据）。

莫博赛替尼是高选择性、不可逆的EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制剂，一项包含114例正在接受含铂化疗或治疗后进展的EGFR ex20ins阳性的晚期NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果提示，莫博赛替尼治疗的ORR为28%（95%CI: 20~37），中位DoR为17.5个月（95%CI: 7.4~20.3），中位PFS为7.3个月（95%CI: 5.5~9.2），中位OS为24.0个月（95%CI: 14.6~28.8）^[23]。2023年1月11日，NMPA批准莫博赛替尼用于治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR ex20ins阳性的NSCLC成年患者。因此新版指南将其升级为后线治疗Ⅰ级推荐。

4 结语

综上所述，《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新了较多关于罕见靶点诊疗的内容，体现了近年来国内外该领域研究的长足进展。不可否认，作为治疗靶点，驱动基因的罕见突变在NSCLC中的发生率普遍不超过5%，相关临床研究的样本量有限，因此对于相关类患者群体，CSCO在制订指南时参考的证据级别往往是3类证据。除有力的循证医学证据外，是否获得NMPA批准对于某些药物推荐级别的上调也至关重要。近年来新的靶向治疗药物不断问世和获批，一些曾经无药可治（undruggable）的靶点也有了安全有效的药物。相信未来会有更多优秀的药物、更科学合理的治疗方案造福广大患者，提升我国NSCLC诊疗水平。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

李营歌：文献收集与整理，文章撰写、整合与修改

董熠、余舒阳：文献收集与整理

文英美：指南和最新数据的查阅

宋启斌：文章思路框架指导

姚颐：文章思路的提出，文章审校与修改