0 引言

神经母细胞瘤是儿童最常见的恶性肿瘤之一，标准疗法加入免疫治疗提高了治疗效果，但高危儿童患者的预后仍不理想，复发率仍较高^[1-2]。神经母细胞瘤免疫治疗最大挑战之一就是建立免疫记忆以诱导持久的免疫反应，从而防止疾病复发。因高危神经母细胞瘤免疫原性低，并且有很多免疫调节机制在局部和全身发挥作用，通过靶向治疗将免疫抑制环境转变为免疫刺激环境可能是一种很有吸引力的策略^[3-6]。此外，联合免疫疗法同时针对不同细胞类型或针对多种不同免疫机制，可能是一种更有效的方法，未来对神经母细胞瘤的联合免疫治疗也值得进一步深入研究。专利制度是目前鼓励发明创造、推动科技进步最为有效的方式。专利是技术信息最有效的载体，专利间的引用关系能够指明技术起源及传播方向，基于专利引文网络可以识别技术前沿^[7-8]。本研究通过对神经母细胞瘤治疗领域的专利分析，量化并刻画出技术间关系，构建专利引文网络，基于其施引专利识别技术前沿并实现可视化，基于社会网络分析识别核心专利，宏观把握技术创新态势，明确技术创新的方向，从情报学角度为神经母细胞瘤治疗技术研究提供一定的借鉴和参考。

1 数据来源

神经母细胞瘤治疗领域的专利数据来源于科睿唯安的Derwent Innovation Index（DII）数据库，收录了全球超过50家专利机构提供的增值专利信息，覆盖了全球96%专利数据。DII整合了Derwent World Patent Index（DWPI）与Derwent Patents Citation Index（DPCI）的信息，可为本研究提供全面的专利信息及专利引文信息。本研究采用主题检索的方式，以“神经母细胞瘤”及“治疗手段”两个主题构建检索式进行检索，共检索到6 240项专利，数据导入到Derwent Data Analyzer中进行数据清洗及数据分析。数据检索及采集时间为2022年6月17日。

2 研究方法 2.1 专利引文网络

专利涵盖了最全面的科学技术信息，是技术创新和产品研发重要的信息来源^[9]。专利间的引用关系能够突显技术的科学基础，指出技术之间的前后继承与累积关系，从一定程度上反映科学发展过程^[8]。专利引文网络是由专利引用和被引用的关系构成的集合，是技术创新的进化图，可以描述特定领域的技术发展脉络，体现技术创新历程，用于识别并预测技术前沿^{[7, 10]}。本研究选取神经母细胞瘤治疗领域专利引用的高被引专利（被引频次大于20）、高被引期刊论文（被引频次大于10），采用Ucinet分别构建高被引专利引文网络和高被引期刊论文引文网络。基于引文网络，对高被引专利和高被引期刊论文的施引专利标题、摘要进行共词分析，通过文本聚类的方法识别技术前沿，采用VOSviewer实现可视化。

2.2 社会网络分析

社会网络分析（social network analysis, SNA）是综合运用图论、数学模型来研究行动者与行动者、行动者与其所处社会网络、以及一个社会网络与另一社会网络之间关系的一种结构分析方法^{[7, 11]}。社会网络分析可以从多个不同角度分析社会网络的关系结构及其属性。“中心性”是社会网络分析的重点之一，根据计算方法不同，可以分为度中心性、中介中心性、接近中心性、特征向量中心性等^{[7, 12]}。

2.2.1 度中心性

网络分析中刻画节点中心性的最直接度量指标。一个节点有越多连接，表明它越重要。在一个社会网络中，如果许多个体均与一个特定个体之间存在大量直接联系，那么该个体就处于网络中心地位^[7]。通过度中心性来判断网络中处于主导地位的核心专利。计算公式如下：

DC_i表示度中心性，K_i表示节点i与其他节点直接相连的边的数量，N是节点数量，N-1表示节点i与其他节点都相连的边的数量。

2.2.2 中介中心性

网络中通过节点的最短路径数。如果一个成员位于其他成员多条最短路径上，那么该成员就是核心成员，就具有较大的中介中心性^[7]。通过中介中心性计算网络中起重要桥梁、媒介作用的专利。计算公式如下：

BC_i表示中介中心性，n_stⁱ表示从s到t经过节点i的最短路径数量，g_st表示连接s和t的最短路径数量，N是节点数量。

2.2.3 接近中心性

一个节点到其他节点的最短距离。如果节点到图中其他节点的最短距离都很小，那么其接近中心性就很高。相比中介中心性，接近中心性更接近几何上的中心位置。接近中心性高的节点，到达其他节点的最短距离就很小^[7]。通过接近中心性计算网络中技术传播速度较快的专利。计算公式如下：

CC_i表示接近中心性，d_i表示节点i到其余各点的平均距离，N是节点数量。平均距离的倒数就是接近中心性。

2.2.4 特征向量中心性

一个节点的中心性是相邻节点中心性的函数。一个节点的重要性取决于其邻居节点的数量，也取决于其邻居节点的重要性。特征向量中心性更强调节点所处的周围环境，从传播角度看，适合描述节点的长期影响力^[12]。通过特征向量中心性计算网络中有长期影响力的专利，计算公式如下：

EC_i表示特征向量中心性，x_i表示节点i的重要性，c为比例常数。

3 神经母细胞瘤治疗领域技术发展趋势

神经母细胞瘤治疗领域共有专利申请6 240项，已积累一定规模的技术成果。最早的专利申请始于1991年，呈现逐年增长的发展态势，2020年达到峰值974项，2001—2020年复合增长率8.92%，2011—2020年复合增长率5.97%，技术开发持续活跃。神经母细胞瘤治疗领域技术发展的时间趋势，见图 1。

通过提取神经母细胞瘤治疗领域专利标题、摘要的高频词，构建创新词云，可以了解该领域技术开发热点，见图 2。神经母细胞瘤治疗领域的技术开发聚焦于活性成分、特定肽、分析材料等方向。活性成分研究是专利申请数量最多的技术方向，且被引频次较高，具有较高的经济价值和技术价值。被引频次最高（119次）的一件专利是2014年申请的US5935821A，涉及一种抗独特型单克隆抗体1A7，还公开了基于1A7的多核苷酸和多肽衍生物以及各种药物组合物，该发明的组合物可以降低复发的风险。2013年申请的WO2014063068A1，该发明的新化合物及其盐、多晶型物、异构体等衍生物、前药和组合物，可以抑制激酶的异常活性，抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗，见表 1。

4 神经母细胞瘤治疗领域的技术前沿 4.1 基于技术发展的神经母细胞瘤治疗领域技术前沿

神经母细胞瘤治疗领域共有专利引文71 304件，其中被引频次大于20的专利共有158件（高被引专利的引文网络图请扫描本文OSID码），将其划分为4个子网络。

基于高被引专利引文网络的施引专利有731件，即被引频次大于20的158件专利共有施引专利731件。对731件施引专利的标题、摘要进行共词分析，采用文本聚类的方法，识别出基于技术发展的技术前沿有4个，分别是药物靶点、药物设计、肿瘤适应证扩展、基因表达调控，见图 3。

通过对基于技术发展的技术前沿的密度图进行分析，可以反映其研究热度情况，见图 4。药物靶点是研究最热的技术前沿，其次是药物设计。肿瘤适应证扩展和基因表达调控两个技术前沿受关注度相对较低。

4.2 基于科学基础的技术前沿神经母细胞瘤治疗领域技术前沿

神经母细胞瘤治疗领域专利的非专利引文（包括期刊论文、会议论文、专著等）有215 593件，其中期刊论文88 698件，被引频次大于10的期刊论文共有151篇（高被引期刊论文的引文网络图请扫描本文OSID码），将其划分为3个子网络。

基于高被引期刊论文引文网络的施引专利有500件，即被引频次大于10的有151篇期刊论文其施引专利有500件。对500件施引专利的标题、摘要进行文本聚类，识别出基于科学基础的技术前沿有3个，分别是药物靶点、药物设计、肿瘤适应证扩展，见图 5。

通过对基于科学基础的技术前沿的密度图进行分析，可以反映其研究热度情况，见图 6。药物靶点和药物设计是研究最热的两个技术前沿。肿瘤适应证扩展研究关注度相对较低。

4.3 神经母细胞瘤治疗领域的热点技术前沿

神经母细胞瘤治疗领域技术前沿共有4个技术前沿，分别是药物靶点、药物设计、肿瘤适应证扩展、基因表达调控。基因表达调控是仅基于技术发展识别出的技术前沿。传统基因表达控制方法难以实现对体内深部肿瘤无创、定点、可控地诱导肿瘤内细菌外源基因的表达，一定程度上限制了工程化细菌在肿瘤治疗的应用。药物靶点、药物设计和肿瘤适应证扩展是基于技术发展和基于科学基础均识别出的技术前沿。肿瘤适应证扩展是在原药物靶点基础上将药物适应症扩展至其他适应证，这种方式风险更小、操作更为简便，在老药新用领域较为常见。药物靶点和药物设计是最受关注的技术前沿。

4.3.1 药物靶点

药物靶点是新药研发成功的关键要素，药物靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等。靶向药物在疾病的诊断和治疗中发挥了独特的优势和作用，具有不良反应低、疗效强、特异性较高等优点^[13-15]，使疾病治疗进入了个性化精准治疗时代。随着基因组学等交叉学科的发展和蛋白降解等技术的出现，人们对疾病发生发展有了更为深入的认识，靶向药物也迎来了全新的发展机遇，展现出巨大的治疗潜力和广阔的应用前景。针对药物靶点被引频次最高（100次）的一项专利是2014年申请的US20150165054A1，该发明涉及核酸的靶向编辑，可用于校正细胞或基因组内的点突变，已在美国、中国、欧洲等10多个国家/地区进行了技术布局，具有较高的技术影响力，对技术发展有持续的影响。同族数量较多的专利海外布局广泛，通常具有较高的经济价值。同族数量最多（30个）的一项专利是2009年申请的US20100098628A1，该发明涉及多种肿瘤的生物靶点，可用作生物标志物，还可用于治疗癌症，已在40多个国家/地区进行了技术布局，广泛占据海外市场，见表 2。

4.3.2 药物设计

药物设计是基于生物学靶点知识发现新药的过程，包括基于配体的药物设计、基于结构的药物设计。一个靶点治疗一种疾病的理论模式并不适用于所有疾病，单靶点药物对于复杂性疾病（例如癌症）很难达到预期治疗效果，大部分单靶点抗肿瘤药物的应用受限于药物不良反应和耐药性。多靶点药物设计成为新药研发的新方向^[16-17]。针对药物设计被引频次最高（19次）的一项专利是2002年申请的US20030118593A1，该发明涉及单克隆抗体4B5和特异性结合GD2特异性抗体的抗原结合片段，还公开了基于4B5的多核苷酸和多肽衍生物以及各种药物组合物。同族数量最多（13个）的一项专利是2017年申请的SG11201903753QA，该发明涉及用于治疗癌症的包含γ-聚谷氨酸（γ-PGA）载体和锌盐以及NF-κB抑制剂的组合物等，已在10多个国家/地区进行了技术布局，见表 3。

5 神经母细胞瘤治疗领域的核心专利识别

采用社会网络分析的方法，基于神经母细胞瘤治疗领域高被引专利引文网络（图请扫描本文OSID码），从度中心性、中介中心性、接近中心性、特征向量中心性等指标分析以识别该领域的核心专利。度中心性和中介中心性最高的专利均是1983年申请的US4816567A，处于核心主导地位，且是技术发展重要的桥梁和媒介，促进了该领域的技术融合与发展。该发明提供了一种将直接表达的免疫球蛋白重折叠成免疫活性形式的方法，被引频次高达24 884次，是该领域最具技术影响力的专利，其同族数量29个，海外布局广泛，在17个国家/地区进行了技术布局，具有较高的技术价值和经济价值。接近中心性最高的专利是1994年申请的US5580859A，该发明包含DNA和RNA分子的多核苷酸序列，可以直接作用于组织并表达为蛋白质、多肽等，该专利有利促进了该领域的技术传播。特征向量中心性最高的一件专利是1998年申请的WO1998050433A2，该发明提供了一种针对人表皮生长因子受体（EGF-r）的人单克隆抗体，还提供了编码重链和轻链免疫球蛋白分子的核苷酸序列和氨基酸序列，该专利被引频次2 515次，在16个国家/地区进行了技术布局，对技术发展有重要且持续的影响。从中心性分析可以看出，核心专利主要是围绕蛋白、核苷酸等相关技术，见表 4。

6 讨论

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤，约占儿童癌症死亡例数的10%。神经母细胞瘤免疫治疗已被纳入一线和复发治疗方案，可以显著改善患者预后并提高治愈率。目前研究正在探索其他更有效的靶向治疗与免疫治疗组合形式。专利是技术信息最有效的载体，专利引文是技术创新的知识基础，可以反映技术之间的前后继承与累积关系，用于识别并预测技术前沿。通过对神经母细胞瘤治疗领域的专利分析，基于专利引文网络识别技术前沿并实现可视化，可以宏观把握技术创新态势，明确技术创新的方向。

神经母细胞瘤治疗领域已积累一定规模的技术成果，技术开发持续活跃，聚焦于活性成分、特定肽、分析材料等方向。活性成分研究是专利申请数量最多且被引频次较高的技术方向，其中多核苷酸、酶抑制剂等技术对后续技术发展具有较高影响力。核心专利主要涉及免疫球蛋白、DNA序列、单克隆抗体等技术。药物靶点和药物设计是神经母细胞瘤治疗领域最受关注的技术前沿，在药物设计过程中，基于药物靶点的药物设计对于发现新药具有重要意义。核酸靶向编辑、生物标志物、组合物等技术具有较高影响力，在国内外均有广泛布局，具有较高的经济价值和技术价值，促进了神经母细胞瘤治疗技术的发展。靶向药物具有特异性强、不良反应小等显著优势，为肿瘤等恶性疾病治疗带来较大临床效益，但其适用范围小和易于产生耐药性等问题也亟需解决。高选择性靶向药物开发会不断减少不良反应发生，具有协同作用的双靶点或多靶点药物，可以提高药物疗效并降低耐药性。随着交叉学科的快速发展和新型技术的不断涌现，靶向药物将迎来新一轮的发展机遇，为神经母细胞瘤治疗做出突出的贡献。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

张婷：课题设计、数据分析及论文撰写

杨潇逸：数据分析

潘黎姿、徐东紫、陈娟：文献整理

欧阳昭连：选题策划、指导论文