0 引言

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在过去十年中逐渐增加^[1]。分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)占所有甲状腺癌的90%以上，可细分为乳头状癌(80%)、滤泡状癌(10%~15%)、Hürthle细胞癌和低分化癌(5%~10%)^[2]。大多数DTC患者可通过外科手术、促甲状腺激素(TSH)抑制治疗和放射性碘治疗，总体预后较好，10年生存率高达95%以上^[3]。但是仍有少数DTC最终对放射性碘治疗无效并且出现复发或转移，导致10年生存率低于20%^[4]，称之为碘难治性分化型甲状腺癌(radioiodine refractory differentiated thyroid carcinoma, RAIR-DTC)，这类肿瘤临床上治疗极为棘手，是近年的研究热点。RAIR-DTC的治疗选择有限，对常规细胞毒性药物和全身化疗不敏感^[5]。虽然无症状的惰性RAIR-DTC可以在激素抑制治疗的同时进行随访，但主要挑战在于有症状、进展迅速、不能手术的局部晚期或广泛转移性RAIR-DTC，此类患者需要全身治疗。近年来，随着DTC相关分子机制和基因突变的研究深入，开启了RAIR-DTC患者靶向治疗的新时代。本文对RAIR-DTC最新的靶向治疗研究成果进行综述。

1 碘难治性分化型甲状腺癌的分类

参考2015年美国甲状腺协会(ATA)指南，可将RAIR-DTC患者分为四类：(1)肿瘤无摄取放射性碘的功能；(2)病灶在放射性碘治疗中逐步丧失摄取放射性碘的能力；(3)疾病异质性，即部分病灶摄取放射性碘，部分病灶则没有；(4)在接受了足量放射性碘治疗之后，疾病仍进展^[6]。尽管大多数医生同意RAIR-DTC患者不应接受任何进一步的放射性碘治疗，但有学者强调，上述RAIR-DTC分类主要依据肿瘤摄碘特征及临床进程，而非直接的病理学证据。上述分类可能适用于研究的标准化，但应充分了解分类的局限性，对于未参与研究的患者，应个体化管理，明确患者肿瘤进展的分子机制，并评估影响患者的其他因素(如患者的治疗意愿以及临床风险和收益的平衡)，从而避免患者错过可能有效的放射性碘治疗^[7]。

2 多激酶抑制剂 2.1 索拉非尼与仑伐替尼

多激酶抑制剂(multiple kinase inhibitor, MKI)，如索拉非尼和仑伐替尼，目前是RAIR-DTC的标准治疗药物^{[6, 8-9]}。索拉非尼是首个获得美国食品药品监督管理局FDA批准用于治疗RAIR-DTC的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，是针对VEGFR、PDGFRβ、cKIT和RET等靶点的MKI。一项DECISION研究^[8]探索了索拉非尼(400 mg口服，每日2次)对进展期RAIR-DTC患者的作用。417例14个月内进展的患者被随机分配到索拉非尼或安慰剂组。索拉非尼组的中位无进展生存期(PFS)显著长于安慰剂组(10.8 vs. 5.8个月)，明显改善了RAIR-DTC患者的预后。该研究中，索拉非尼组中最常见的不良事件是手足皮肤反应(76.3%)、腹泻(68.6%)、脱发(67.1%)和皮疹或脱屑(50.2%)等，大多数不良事件为1级或2级，安全性总体可控。DECISION试验的结果最终使索拉非尼成功获批用于RAIR-DTC的适应证。

2015年，基于一项涉及261例RAIR-DTC患者的Ⅲ期随机双盲多中心研究(SELECT)^[9]，第二种多激酶抑制剂仑伐替尼被批准用于治疗RAIR-DTC，主要针对VEGFR-2、VEGFR-3、EGFR、PDGFR、cKIT和RET等靶点。SELECT试验的结果同样显示出仑伐替尼在治疗RAIR-DTC患者中的成效。在成年患者中以24 mg的剂量口服给药，仑伐替尼组的中位PFS为18.3个月，安慰剂组为3.6个月。仑伐替尼组的客观缓解率(ORR)为64.8%(4例完全缓解，165例部分缓解)，安慰剂组为1.5%(P < 0.001)。另外SELECT后续进一步根据年龄分层进行的亚组分析^[10]显示，与安慰剂相比，在两个年龄组中(≤65岁组和 > 65岁组，中位年龄分别为56和75岁)仑伐替尼治疗均改善了PFS。尽管在老年患者中观察到更高的药物毒性，考虑到总生存(OS)获益，提示应考虑将仑伐替尼用于治疗任何年龄的RAIR-DTC患者。

基于展现的临床获益(DECISION中的索拉非尼，SELECT中的仑伐替尼)，2015年ATA指南^[6]也推荐索拉非尼和仑伐替尼用于进展性RAIR-DTC患者的一线治疗。中国国家药品监督管理局也分别于2017年和2020年批准了索拉非尼和仑伐替尼用于RAIR-DTC患者的治疗。然而，药物不良事件是需要关注的问题。Schlumberger等^[9]研究显示，仑伐替尼组有82.4%的患者中途停药，67.8%的患者由于药物不良事件而减量，14.2%的患者最终因用药不良事件停药。因此，如何平衡药物剂量与疗效成为了一个备受关注的话题。Brose等^[11]对仑伐替尼的使用最佳剂量进行了探索。仑伐替尼被批准以24 mg/d的起始标准剂量治疗RAIR-DTC，而该研究发现在RAIR-DTC患者中，与推荐剂量24 mg/d相比，仑伐替尼18 mg/d的起始剂量并不能提供可比的疗效和较低的不良反应。这些结果支持在RAIR-DTC患者中继续使用批准剂量24 mg/d，并根据需要进行调整。

天津医科大学肿瘤医院^[12]开展了针对仑伐替尼在中国RAIR-DTC患者中的随机Ⅲ期临床试验。该研究纳入了中国151例RAIR-DTC患者，随机分为仑伐替尼(24 mg/d)组或安慰剂组，治疗28天为一个周期。研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR和用药安全性。结果显示，与安慰剂组相比，仑伐替尼组中位PFS显著延长(23.9 vs. 3.7个月)。仑伐替尼组的ORR为69.9%，而安慰剂组为0。截至研究结束, 仑伐替尼组有60.2%的患者仍在接受治疗，仅8.7%的患者因药物不良事件停药，不良事件最常见的是高血压(62.1%)和蛋白尿(23.3%)。由此得出结论, 仑伐替尼起始剂量24 mg/d显著改善了中国RAIR-DTC患者的PFS和ORR，药物毒性可控，结果与SELECT结果基本一致，为中国实践提供了临床证据。

过去，关于索拉非尼和仑伐替尼直接比较的数据较为有限。为此，Kim等^[13]在多中心比较了这两种TKI作为一线治疗对转移性或局部晚期RAIR-DTC患者的疗效和安全性。研究纳入了136例患者。索拉非尼组和仑伐替尼组分别有80例和56例患者。索拉非尼组的中位PFS为13.3个月，而仑伐替尼组为35.3个月。调整各变量后，在仑伐替尼组观察到显著延长的PFS(HR=0.34, P < 0.001)。索拉非尼和仑伐替尼组的部分缓解率分别为24%和59% (P < 0.001)。但与此同时，仑伐替尼组有更多的3~4级用药不良事件，包括高血压(16% vs. 1%, P=0.002)、蛋白尿(32% vs. 0, P < 0.001)以及手足综合征(24% vs. 4%, P=0.001)。与索拉非尼相比，一线仑伐替尼治疗转移性或局部晚期RAIR-DTC与更长的PFS及更多的不良反应显著相关。另外，Koehler等^[14]也在德国进行了多中心的真实世界研究，发现使用索拉非尼和仑伐替尼的88例局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的中位PFS分别为9个月和12个月，中位OS分别为37个月和47个月，仑伐替尼一线治疗对患者的PFS和OS获益优于索拉非尼。

2.2 其他多激酶抑制剂

对于最初使用索拉非尼或仑伐替尼控制疾病的RAIR-DTC患者，其中大部分患者最终会产生治疗耐药性并导致预后不良^{[10, 15]}，治疗RAIR-DTC的临床需求不能得到满足，因此有必要探索替代策略。阿帕替尼是由我国自主研发的一种高选择性血管内皮生长因子抑制剂，可抑制VEGFR-2、PDGFR β、KIT和SRC等靶点^[16]，首先被用于治疗晚期胃或贲门腺癌，接受阿帕替尼治疗的患者在PFS和OS方面表现出显著改善。阿帕替尼在一项针对RAIR-DTC的Ⅱ期临床试验^[17]中显示出有效的治疗反应，在治疗8周后100%的患者出现病灶缩小，ORR达80%。来自于北京协和医院林岩松教授团队的Ⅲ期试验^[18](REALITY试验)，对比了阿帕替尼(500 mg/d)与安慰剂在局部晚期或转移性RAIR-DTC患者中的疗效和安全性。该研究入组的92例RAIR-DTC患者被随机分组，中位随访时间为18.1(12.7~22.2)个月，阿帕替尼组的中位PFS显著优于安慰剂组(22.2个月vs. 4.5个月)，风险比为0.26(95%CI: 0.14~0.47, P < 0.001)。阿帕替尼组的ORR为54.3%，疾病控制率(DCR)为95.7%，而安慰剂组的ORR为2.2%，DCR为58.7%。阿帕替尼组的OS未达到，而安慰剂组的OS为29.9个月，风险比为0.42(95%CI: 0.18~0.97, P=0.04)。在阿帕替尼组中，常见的3级及以上治疗相关不良事件为高血压(34.8%)、手足综合征(17.4%)、蛋白尿(15.2%)和腹泻(15.2%)，而这些在安慰剂组中均未发生。结果表明，在局部晚期或转移性RAIR-DTC患者中，阿帕替尼(500 mg/d)作为一种高选择性VEGFR-2抑制剂在延长PFS和OS方面具有显著的临床益处，且安全性相对可控，这为临床应对RAIR-DTC患者提供了新的曙光，值得进一步探讨和研究。

卡博替尼可抑制参与DTC病理机制的多种酪氨酸激酶受体，包括VEGFR、AXL、MET和RET。COSMIC-311研究^[19]评估了卡博替尼与安慰剂在既往接受过VEGFR靶向治疗后耐药(索拉非尼或仑伐替尼)的RAIR-DTC患者中的效果。这是DTC中用于评估仑伐替尼、索拉非尼治疗后耐药的第一个随机的Ⅲ期试验，研究剂量为成年患者每日一次口服60 mg。该研究首先达到了PFS的主要终点：卡博替尼与安慰剂相比显著改善了PFS(中位数未达到vs. 1.9个月, P < 0.0001)。在最新发表的延长随访结果^[20]中，258例患者被随机以2:1的比例分至卡博替尼组和安慰剂组。卡博替尼组的中位PFS为11.0个月(96%CI: 7.4~13.8)，安慰剂组为1.9个月(96%CI: 1.9~3.7)(风险比0.22，96%CI: 0.15~0.32, P < 0.0001)。ORR为11.0%(95%CI: 6.9%~16.9%)与0(95%CI: 0~4.1%, P=0.0003)。卡博替尼在既往仑伐替尼、索拉非尼治疗耐药的RAIR-DTC患者中保持显著的疗效，基于此研究结果，美国FDA于2021年批准了卡博替尼用于局部晚期或转移性RAIR-DTC的二线治疗，为耐药的RAIR-DTC患者带来福音。另外，其他抗血管生成MKI在Ⅱ期试验中有效，如阿昔替尼^[21-22]、帕唑帕尼^[23]和舒尼替尼^[24]等，可用于RAIR-DTC患者的三线治疗。

2.3 MAPK通路抑制剂

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路包括RAS、RAF、MEK和ERK，调节细胞增殖、分化和凋亡^[25]。BRAFV600E是PTC的主要突变基因，与更大的肿瘤直径、甲状腺外侵犯、淋巴结转移、摄碘能力缺乏以及难治性有关^[26]。MAPK通路的激活会导致甲状腺特异性基因表达的抑制，包括钠-碘化物同向转运蛋白和甲状腺过氧化物酶，从而影响碘摄取^[27-28]。这些突变的存在也可能减少促甲状腺素受体的表达，从而限制TSH刺激碘摄取的作用。在使用BRAFV600E突变的甲状腺癌细胞系和异种移植瘤的临床前研究中，BRAF和MEK抑制剂能有效减少丝裂原活化蛋白激酶信号并抑制肿瘤生长，同时会部分恢复甲状腺特异性基因表达，从而使肿瘤对RAI治疗敏感^[29]。

诱导肿瘤再分化从而恢复摄碘能力是当前的研究热点，有研究发现单独或联合给予BRAF或MEK抑制剂4~6周后，可诱导40%~60%的肿瘤再次出现摄碘能力，允许患者后续进行高剂量的放射性碘治疗^[30-31]。这种治疗还能够恢复分化程度更高的组织学外观，并增加血清Tg和甲状腺激素的分泌^[32]，然而尚不清楚观察到的益处是由于TKI的治疗还是放射性碘治疗或是此治疗组合，目前仍需进一步研究。

单药BRAF特异性抑制剂(如达拉非尼，维莫非尼)在既往的研究中对BRAFV600E突变RAIR-DTC患者展现出了可靠的安全性和临床获益^[33-34]。然而，由于负反馈减少，甲状腺癌会对RAF激酶抑制表现出原发性耐药性，因此常常使用RAF和MEK激酶抑制剂的组合来进行MAPK途径抑制。近期，Busaidy等^[35]研究了达拉非尼单药治疗与达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗在BRAF突变RAIR-DTC患者中的反应差异。此项Ⅱ期临床试验共招募了53例患者，达拉非尼组的ORR为42%(95%CI: 23%~63%)，而达拉非尼+曲美替尼组为48%(95%CI: 29%~68%)(P=0.67)，无与治疗相关的死亡发生。达拉非尼组皮肤相关不良反应和高血糖发生率较高，联合治疗组疲劳、寒战和肝转氨酶升高的发生率较高，联合治疗组的严重不良事件发生频率高于单药治疗。研究结果显示达拉非尼+曲美替尼单药治疗的疗效并不优于达拉非尼单药治疗，组合用药的严重不良事件发生率更高。考虑到疗效相似且耐受性更好，达拉非尼单药治疗可能是治疗RAIR-DTC临床实践中的首选。目前，多项试验仍在进行中，以研究BRAF抑制剂(例如达拉非尼)和MEK抑制剂(例如曲美替尼)或HER3抑制剂(例如拉帕替尼)对BRAF突变RAIR-DTC患者的联合疗效(NCT01723202、NCT03244956和NCT01947023)，为患者寻求更多治疗选择。

2.4 其他基因突变相关靶向治疗

为了更有效减少患者的用药不良事件，最近，几种高选择性抑制剂被开发并评估。两种新型选择性RET抑制剂——赛培替尼和普拉替尼，已被证明在RET基因突变的RAIR-DTC中具有强大的抗肿瘤作用^[36-37]。在赛培替尼的Ⅰ~Ⅱ期试验中，Wirth等^[36]研究了19例既往接受过治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者，赛培替尼显示出79%的ORR(95%CI: 54%~94%)和64%(95%CI: 37%~82%)的1年PFS，同时，仅2%(12例)患者由于药物相关不良事件而停药。在ARROW研究^[37]中，普拉替尼治疗RET融合阳性RAIR-DTC患者的总体ORR令人鼓舞(89%, 8/9)。研究估计1年PFS和OS分别为81%和91%。仅有4%(5例)患者因药物相关不良事件而停药。此类新型选择性RET抑制剂的成功研发进一步满足了RAIR-DTC患者对新颖、有效和安全的治疗策略的需求。

PI3K/Akt/mTOR通路改变在Hürthle细胞癌中常见。作为此通路的抑制剂，依维莫司和布帕利西单药治疗效果均不理想^[38-40]。联合用药的尝试正在探索，在一项小型随机多中心Ⅱ期研究中，Sherman等^[41]对34例Hürthle细胞癌患者进行了研究，患者随机被分为索拉非尼和依维莫司联合用药组与索拉非尼单药组。联合用药组中位PFS获得显著改善，为24.7个月(95%CI: 6.1~无上限)，单药组为10.9个月(95%CI: 5.5~无上限)。两组OS及3级不良事件发生率相似。索拉非尼和依维莫司用药组合显著改善了Hürthle细胞癌患者的PFS，为进一步的研究提供了参考。另外，作为原肌球蛋白受体激酶(TRK) A、B和C的有效抑制剂，恩曲替尼和拉罗替尼在携带NTRK基因融合的RAIR-DTC中分别显示出50%(2/4)和100%(5/5)的客观缓解率^[42-43]，有待进一步研究。因此，对RAIR-DTC患者进行精准的分子筛查并识别患者亚群可能会使患者受益于高选择性抑制剂，提升用药安全性。

3 靶向治疗联合免疫治疗

免疫疗法和MKI的联合是RAIR-DTC治疗中备受关注的话题。在RAIR-DTC中检测到的PD-L1表达与疾病侵袭性和预后不良有关，因此抗PD-1治疗成为潜在的治疗选择^[44-45]。一项非随机的Ⅰb期试验KEYNOTE-028^[46]评估了RAIR-DTC患者对PD-1帕博利珠单抗的反应，并在少数患者中观察到了客观缓解。一项Ⅱ期试验^[47]显示，与单独使用仑伐替尼相比，仑伐替尼和帕博利珠单抗的联合治疗在客观缓解率方面没有获益。近期的另一项Ⅱ期试验^[48]显示，24例患者在仑伐替尼治疗期间疾病进展时开始使用帕博利珠单抗，17%的患者肿瘤部分缓解，另外83%患者病情稳定，中位PFS为11个月。

阿帕替尼加卡瑞利珠单抗的联合疗法，目前在肝细胞癌或神经内分泌癌患者中已经展现出良好疗效^[49]。在甲状腺癌中，Li等^[50]报道了一个案例，患者43岁男性，诊断为DTC并存在肺、骨等远处转移。在一线MKI治疗后疾病进展，随后接受了阿帕替尼和卡瑞珠单抗联合治疗。前6个月患者在疾病结构和生化方面获得了疾病控制。6个月后观察到目标病变减少，经12个月评估，最终达到部分缓解，随后血清Tg水平下降。然而，仍需要进一步的大型试验来证实这些发现，目前此治疗方案尚未在甲状腺癌中系统报道。多项关于免疫检查点抑制剂与MKI或131I联合治疗的临床试验正在进行中。

4 总结与展望

靶向治疗使部分RAIR-DTC患者获得了更多的治疗机会，索拉非尼和仑伐替尼是目前的一线治疗方案，能显著提高患者的PFS，但对提升OS效果不佳，且易耐药，同时还具有较明显的不良反应，在用药过程中需严密监测高血压、蛋白尿等不良事件。我国自主研发的多激酶抑制剂阿帕替尼在延长患者的PFS和OS方面均有一定疗效，且安全性可控；卡博替尼在国外被批准用于局部晚期或转移性RAIR-DTC的二线治疗，为索拉非尼和仑伐替尼耐药患者提供了新的治疗手段。抑制MAPK通路来诱导肿瘤再分化摄碘是当前的研究热点，需要更好地了解癌基因驱动下共同发生的突变和甲状腺基因沉默的机制，以改进再分化治疗的策略。新型选择性RET抑制剂——赛培替尼和普塞替尼，显示了极具前景的疗效，同时具有良好的药物安全性，未来值得期待。此外，针对新靶点的药物研发以及靶向治疗联合免疫治疗的研究将在未来进一步助力RAIR-DTC患者的治疗。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

滕理送：论文撰写与修改

许泽杭：论文撰写

王伟斌：论文审校