0 引言

2020年全球有19 292 789例癌症新发病例和9 958 133例癌症死亡病例，而在我国，癌症也是导致死亡的主要原因，并且发病率和死亡率仍逐年上升^[1-2]。肾恶性肿瘤（renal cell carcinoma, RCC）作为第三常见的成人泌尿系统恶性肿瘤，2022年预测我国和美国分别将有77 410例和71 676例患者罹患肾癌。尽管有着相似的新发病例数，但我国因肾恶性肿瘤死亡的病例数为46 345例，明显高于美国因肾癌死亡的病例数15 259例^[3]，提示我国肾癌的诊疗流程和策略仍存在较大的提升优化空间。肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是最常见、恶性程度较高的肾癌病理类型，早期通常无明显症状，约有30%的患者在初诊时被诊断为局部进展期肾癌或者晚期肾癌^[4]。靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）联合使用已被国内外指南广泛认可，为晚期肾癌的治疗开启了新的篇章，但是对于局部进展期肾癌的治疗策略仍有待探索。局部进展期肾癌作为肾癌的进展阶段，被定义为肿瘤突破肾脏被膜，累及肾周或肾窦脂肪，但仍局限于肾周筋膜，可伴有区域淋巴结转移和（或）静脉癌栓，但无远处转移者（T_1-2N₁M₀/T₃N_0-1M₀期）；广义上，在无远处转移的情况下，超过肾周筋膜侵及肾上腺或累及邻近器官（T₄）也属于局部进展期肾癌。

局部进展期肾癌的围手术期治疗一直是临床研究的热点，随着药物的研发试验和手术设备的进步，大大提高了手术的成功率，改善了肾癌患者的预后。然而，针对局部进展期肾癌的治疗策略和药物联用选择仍有优化空间。近年来多项研究为局部进展期肾癌的治疗提供了新的证据，肾透明细胞癌为成人肾癌的主要类型，故本文将对局部进展期肾透明细胞癌的抗肿瘤治疗现状及研究进展作一综述。

1 局部进展期肾癌新辅助治疗进展

局部进展期肾癌患者由于肿瘤体积巨大或癌栓位置过高，或因手术风险较大等原因不适合首选手术治疗，而需要在手术前进行新辅助治疗使肿瘤、癌栓缩小，从而降低手术风险，延长患者生存时间^[5]。除此之外，对于复杂肾肿瘤以及具有强烈保肾指征（孤立肾或双肾肿瘤）的患者，新辅助治疗或能改变手术方式，使患者远期获益。鉴于靶向治疗和免疫治疗在晚期肾癌中的良好响应，晚期肾癌治疗药物在新辅助治疗中的应用需要进一步探索和研究。

2010年Cowey等对30例Ⅱ期以上的肾癌患者使用索拉非尼，根据RECIST标准评估，中位肿瘤直径缩少9.6%，只有4%的患者表现出部分缓解（PR）^[6]。2017年Hatiboglu等的一项随机对照试验也探索了索拉非尼作为新辅助药物的临床价值^[7]，该研究入组对象为T_1-3N₀M₀期的肾癌患者，中位肿瘤直径缩小29%，PR率为44%，提示索拉非尼良好的缩瘤疗效。两项研究中的中位肿瘤缩小直径相近，但两项研究客观响应率（ORR）存在较大差异，可能是因为两项研究入组的晚期肾癌患者临床特征存在差异^[6-7]。舒尼替尼作为靶向新辅助药物在不同研究的人群构成和研究终点不完全相同。Hellenthal等给予37.5 mg舒尼替尼口服，而Silberstei和Rini等的研究给予50 mg舒尼替尼口服；三项研究中转移性患者所占的比例也存在较大差异，Hellenthal、Silberstei和Rini队列中M₁的比例分别为20%、41%和63%。从肿瘤缩小的结果来看，无论是中位肿瘤缩小直径（11.8% vs. 21.1% vs. 22%）或是PR患者所占的比例（5% vs. 16% vs. 25%），Hellenthal队列的结果都显著低于另外两项研究，造成这种差异的缩瘤效果可能与入组人群和舒尼替尼的剂量有关^[8-10]。2015年，Rini等开展培唑帕尼的新辅助保肾研究，结果显示：13例治疗前评估不适合保肾的患者中，最终有6例患者接受了保肾治疗，中位肿瘤直径缩小26%，PR所占的比例为36%^[11]。Wood等研究了培唑帕尼作为新辅助治疗药物的疗效与安全性，该研究共有21例患者入组，ORR为38%，没有患者发生疾病进展。术后1年的无复发生存率和总生存率分别为83%和89%，证明了培唑帕尼作为新辅助治疗药物的安全性和有效性^[12]。Karam等对T_2-3N₀M₀期的肾癌患者使用12周的阿昔替尼新辅助靶向治疗，最终中位肿瘤直径减少了28%，PR率为46%^[13]。另一项AXIPAN研究，Lebacle等对T₂N₀M₀期的肾癌患者进行新辅助治疗，该研究的主要终点是将T₂期肿瘤缩小到7 cm以下，次要终点是ORR，最终67%（12/17）的患者达到了主要终点，在17例接受手术的患者中，16例接受了肾部分切除术，中位肿瘤直径减少了17%，PR占比22%^[14]。PADRES研究纳入了26例肾癌患者，其中19例为T_3a期或更高临床分期，用阿昔替尼新辅助治疗显著降低中位肿瘤直径，80.9%（21/26）的患者PR，19.2%（5/26）的患者病情稳定，新辅助治疗采用阿昔替尼显著降低了肿瘤大小和复杂性，实现了对高度复杂的肾癌施行部分肾切除术^[15]。Bilen等证实了卡博替尼在局部晚期非转移性透明细胞肾细胞癌患者的新辅助治疗中具有安全性和临床使用价值，其原发性肾肿瘤直径的中位缩小率为23%，PR比例为29.4%^[16]。既往研究探究了新辅助靶向治疗能否改善或降低静脉癌栓，结果显示，约有43%的患者出现癌栓显著减小或消退^[17-19]。NAXIVA临床研究系统评估了阿昔替尼新辅助治疗对静脉癌栓的影响，35%的肾癌患者表现出癌栓分期下降，75%表现出肿瘤血栓长度缩短^[20]，提示新辅助靶向治疗对癌栓的良好疗效，针对癌栓的新辅助治疗策略和方案值得进一步研究。在疾病早期使用免疫治疗或能增强抗肿瘤免疫监测的能力，与靶向治疗相比，免疫治疗可能成为控制微小转移病灶的有效策略。Carlo等进行了免疫检查点抑制剂纳武利尤单克隆抗体作为新辅助药物治疗局部进展期肾癌患者的临床试验，本项研究共有17例患者至少接受三剂纳武利尤单抗治疗，并无明显延迟的情况下完成手术，可行率为94%，所有患者的最佳疗效评估为疾病稳定。尽管没有肿瘤缩小，也没有患者发生疾病进展，但结果还是显示出纳武利尤单抗能对肾癌生长形成有效的控制^[21]。另一项有关纳武利尤单抗的新辅助临床研究中也评估并证实了其安全性和耐受性，2年无转移生存率和生存率分别为85.1%和100%，提示新辅助免疫治疗的安全性和有效性^[22]。2022年ASCO-GU会议报道了阿昔替尼联合阿维单抗（Avelumab）新辅助治疗的结果，该研究共纳入40例高危非转移性肾透明细胞癌患者（cT_1b-4cN_0-1M₀, G3~4期），其中30%的患者（12/40）原发灶达到PR，中位肿瘤体积缩小20%。术后13例患者复发，其中3例患者因疾病死亡，治疗后病灶免疫组织化学结果显示PD-L1表达和CD8+T细胞比例上调，提示抗肿瘤免疫活性增强，期待后续随访数据的更新^[23]。Sitravatinib联合纳武利尤单抗（NCT03680521）作为局部进展肾癌的新辅助治疗方案应用于临床治疗没有4~5级不良反应的发生，临床治疗有效，安全性可控^[24]。另外，还有仑伐替尼联合帕博利珠单抗（NCT04393350）、Spartalizumab联合Canakinumab（NCT04028245）、Belzutifan联合帕博利珠单抗（NCT05239728）等研究仍在招募进行中，值得未来进一步关注。但度伐利尤（Durvalumab）联合替西木单抗（Tremelimumab）由于免疫相关不良反应发生率过高，已经停止临床试验^[25]。

2 局部进展期肾癌手术治疗进展

对于局部进展期肾癌来说，手术方式的选择往往需要临床医生对患者身体状况及肿瘤的临床分期等多方面进行评估后决定，可通过开放、腹腔镜以及机器人辅助等方式完成手术治疗。一项机器人、腹腔镜和开放式肾癌根治术在治疗晚期肾细胞癌患者中的疗效比较的Meta分析共纳入12项研究，包含64 221例患者，结果显示机器人辅助根治术与腹腔镜根治术相比有更长的手术时间、更短的住院时间以及更高的花费。相较于开放式肾癌根治术，机器人辅助根治术还额外显示出更低的出血量以及更少的并发症。对于根治手术来说，机器人辅助根治肾切除术优于开放手术。因为纳入的研究存在较大异质性，未来仍需要进行长期随访的随机临床研究以获得关于腹腔镜以及机器人辅助根治手术优劣比较更加明确的结果^[26]。

2.1 淋巴结清扫

各项研究中对于影像学评估的临床阴性或阳性的淋巴结，经过术后病理证实的真阴性率和真阳性率仍存在较大的差距，难以得出统一的结论。但是对于手术中可触及或可见的肿大淋巴结施行淋巴结切除术是合理的^[27]，对于后续肿瘤的分级、分期及预后判断仍具有指导意义。EORTC 30881研究发现对于术前评估没有淋巴结和远处转移的患者，手术病理中淋巴结的阳性率只有4%，并且肾癌根治术联合淋巴结清扫术组和单纯肾癌根治术组在无进展生存时间以及总生存时间差异并没有统计学意义^[28]。相似的是，在另一项对高危非转移性肾细胞癌患者行腹膜后淋巴结清扫术治疗的研究发现，无论是在安慰剂组还是靶向治疗组都没有显示出与更好的临床预后相关^[29]。对于局部进展期肾癌，是否进行淋巴结清扫以及淋巴结清扫的范围仍值得在未来的研究中进一步阐明。

2.2 癌栓切除

RCC患者的癌栓形成是一个重要的不良预后因素，癌栓脱落或生长至右心房均可危及生命，故凡是有手术适应证者，都应考虑手术作为治疗手段。手术应根据癌栓的位置和范围选择手术方式和入路，对于高级别的肿瘤癌栓需要多个科室的协作，共同完成手术切除。

除了新辅助靶向药物之外，新辅助Neo-SABR研究探索了立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiation, SABR）对癌栓的作用，主要终点为根治术后4~5级不良事件发生率，探索性研究包括SABR所导致的病理改变。结果显示，术后未发生4~5级的不良反应，并且肿瘤病理提示Ki-67表达降低，PD-L1表达增加，提示SABR具有抗肿瘤作用以及改变免疫表达的功效，或能与免疫检查点抑制剂联合使用，增加疗效^[30]。

中国人民解放军总医院张旭院士，作为我国腹腔镜和机器人辅助手术奠基人之一，率领团队在肾癌伴下腔静脉癌栓领域不断探索，从解剖学探究左右肾静脉癌栓手术方式的差异以及肝后段癌栓的手术技巧，不断将更高级别的肿瘤癌栓攻克，转变为可供学习传播的方法和技术，并通过构建风险评估模型来避免患者发生严重的并发症，极大地改善了我国肾癌伴高等级癌栓患者的预后，同时也填补了世界范围内肾癌伴癌栓领域的空白^[31-32]。对于Ⅳ级癌栓来说，手术的圆满完成需要多个科室的协力合作，也强调了新时代下各种新型手术方式（腹腔镜或机器人辅助），新型手术策略以及多学科合作的重要性。

3 局部进展期肾癌辅助治疗进展

局部进展期肾癌不同于早期肾癌，其复发和转移的风险都明显高于早期肾癌，因此，术后使用药物治疗或能够降低复发率，延长无复发生存时间和总生存时间，改善患者预后。国际上多项术后辅助治疗临床研究都对肾癌患者的术后辅助治疗药物和方案进行了探索。评估靶向治疗药物在辅助治疗中疗效的大型随机对照研究，如S-TRAC^[33]、PROTECT^[34]、ATLAS^[35]、ASSURE^[36]、SORCE^[37]和EVEREST^[38]研究均已得出初步结果。除了S-TRAC研究以外，其他几项研究的结果都提示靶向治疗药物作为辅助治疗并不能带来无病生存时间（DFS）和总生存时间（OS）的延长。S-TRAC临床试验只表现出DFS的改善，但是没有表现出OS的改善。受限于不同研究入组人群的差异，对ASSURE的亚组分析显示，在T_3-4、N₊期的透明细胞肾癌患者中没有观察到靶向治疗药物所带来的生存获益。此外，预期疗效还可能与服用剂量存在潜在联系，在PROTECT研究中，服用更高水平培唑帕尼的患者DFS有所改善，但是最终结果分析提示对于局部晚期肾癌切除术后的患者，辅助培唑帕尼治疗在总生存上没有临床获益^{[34, 39]}。EVEREST是依维莫斯对照安慰剂的一项Ⅲ期临床研究，中高危和极高危肾细胞癌患者随机接受依维莫司和安慰剂治疗，无复发生存期（RFS）在整体人群中并没有显示差异；而针对极高危患者（T_3a Gr3-4/T_3b-c T₄/N₊）进行亚组分析发现术后辅助依维莫斯治疗组表现出显著的RFS改善^[38]，提示挑选辅助靶向治疗的潜在获益人群的必要性。

除了术后辅助靶向治疗，也进行了辅助免疫治疗的临床研究。目前，除RAMPART^[40]研究以外，其他辅助免疫治疗的临床研究也初步完成。KEYNOTE-564研究发现帕博利珠组相比于安慰剂组无病生存率更高，两组中位无病生存时间都未达到。亚组分析提示M₁ NED的患者受益最大^[41]，提示帕博利珠单抗作为术后辅助治疗的安全性和有效性。IMmotion010的研究设计与KEYNOTE-564极为相似，但阿替利珠（Atezolizumab）单抗组的中位DFS为57.2个月，安慰剂组为49.5个月，两组间并没有表现出统计学差异，亚组分析中也未见无复发生存的差异^[42]。两组研究的差异可能与免疫药物的种类相关，PD-1和PD-L1单克隆抗体所导致的差异；此外，IMmotion010研究人群还包括非透明细胞癌患者，也可能影响最终的结论。CheckMate-914研究^[43]入组条件不包含M₁ NED的患者，是KEYNOTE-564中亚组分析中的获益人群，可能是导致CheckMate-914失败的原因之一，未来需要对免疫辅助治疗的获益人群进行筛选；在研究设计方面，CheckMate-914用药时间短于KEYNOTE-564和IMmotion010。另外，虽然那武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）在中高危的患者中ORR可达42%^[44]，但是双免疫联合使用会比帕博利珠单抗单独使用带来更大的毒副作用，不良反应发生率更高，近一半的患者无法完成治疗，从而可能导致试验未达到预期的目标。PROSPER试验^[45]是一项围手术期的临床试验，术前给予1剂纳武利尤单抗，术后再给予9剂纳武利尤单抗。因为其初步分析结果并没有表现出RFS的差异，而被提前终止研究。PROSPER研究包含了20%的非透明细胞肾癌患者和早期肾癌患者，研究周期更长、混杂因素过多、样本量损失等都可能是导致临床研究失败的原因。目前，除KEYNOTE-564^[41]研究以外，IMmotion010^[42]、CheckMate-914^[43]、PROSPER^[45]等三项研究均未达到主要研究终点。综上所述，术后辅助治疗的选择应该更加谨慎，辅助治疗对患者造成的不良反应和经济负担也应是纳入考虑的因素，通过生物分子标志物筛选潜在获益的患者人群，值得未来进一步探索。

4 结语与展望

由于缺乏大型随机对照新辅助研究，小型的前瞻性研究和病案报道缺乏高等级循证医学证据，未来需要开展相关的临床试验以明确靶向治疗或者免疫治疗在新辅助治疗中的地位。有关肾癌的辅助治疗研究，除KEYNOTE-564和S-TRAC以外，其余研究没有达到预期的效果，提示术后对高危肾癌患者施行辅助研究需要更加谨慎，针对以上大型随机对照研究，开展多组学研究，探究真正在术后需要并且会在辅助治疗中获益的潜在人群，从而达到精准治疗的目标。而对于局部进展期肾癌来说，手术治疗仍是治疗策略的中心环节。随着新辅助和辅助临床研究的不断推进，手术治疗、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗将相辅相成相互协作，共同为患者带来生存获益。随着科学技术的进步，肾癌领域将会出现更多全新的治疗方案，不断提高患者的生存时间和生存质量，将恶性肿瘤转变为可控的慢性疾病，形成肿瘤治疗新格局。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

宿佳琦：文献检索及论文撰写

张海梁：提出文章整体思路、制定写作框架、指导论文写作及修改