2023, Vol. 50文章信息
- KRASG12C抑制剂在KRASG12C突变晚期实体瘤中的疗效和安全性的单臂Meta分析
- Efficacy and Safety of KRASG12C Inhibitors in Advanced Solid Tumors with KRASG12C-mutated: A Single-arm Meta-analysis
- 肿瘤防治研究, 2023, 50(7): 688-693
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(7): 688-693
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1524
- 收稿日期: 2022-12-29
- 修回日期: 2023-02-06
引用本文 |
2. 710032 西安，空军军医大学实验动物中心
2. Laboratory Animal Center, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China
近年来，随着靶向肿瘤驱动基因的药物研发[1-2]和免疫治疗[3]的革命性发展，无论是单一药物治疗还是与化疗联合使用，均使肿瘤患者病情得到好转。然而，晚期肿瘤患者或者肿瘤耐药患者病情进展较快，临床预后较差。
KRAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS家族中的3种亚型之一[4]，编码一种鸟苷三磷酸酶（GTP酶），该酶在活性三磷酸鸟苷（GTP）结合和非活性二磷酸鸟苷（GDP）结合状态之间循环，以调节信号转导[5-7]。KRASG12C是一种特定的KRAS亚突变，其第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代[8-9]，导致KRAS持续活化，进而促使细胞增殖癌变[10]。基于KRASG12C突变设计合成的共价抑制剂在临床前研究表现出肿瘤抑制活性[11-12]。有报道KRASG12C突变广泛存在于多种实体肿瘤中，其中约41%的非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）发生了KRASG12C突变[13]，1%~3%的结直肠癌（colorectal carcinoma, CRC）和其他实体瘤中发生了KRASG12C突变[14]。近年来，KRASG12C抑制剂研发取得了突破性进展[15]。针对KRASG12C突变的实体瘤，临床上已经完成了KRASG12C抑制剂Sotorasib[16-17]和Adagrasib[18-19]Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但是其临床疗效和安全性缺乏足够的证据。因此，本研究对KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib的有效性和安全性进行系统评价并按PRISMA规范进行报告，以期为KRASG12C抑制剂的临床合理用药提供依据。
1 资料与方法 1.1 方案和注册本研究在PROSPERO平台注册（Https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/），注册ID为CRD42022341757。
1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI和CBM数据库，收集关于KRASG12C抑制剂在KRASG12C突变晚期实体瘤的临床研究，检索时限为建库至2022年10月12日。采用主题词和自由词联合方式进行检索，英文检索词包括Neoplasms、Tumor、Cancer、KRASG12C、Sotorasib、Adagrasib、AMG510、MRTX849、Lumakras；中文检索词包括癌、瘤、索托拉西布、阿达格拉西布。以PubMed为例，其具体检索策略见图 1。
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| 图 1 PubMed检索策略 Figure 1 Search strategy in PubMed |
由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如产生分歧则通过讨论或与第三方协商判断。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志、发表年份等；（2）研究对象的基线特征和干预措施；（3）偏倚风险评价的关键要素；（4）所关注的结局指标和结果测量数据。文章中若缺少相关资料，尽量与该文作者联系补充。
1.4 偏倚风险评价由两位研究者独立对纳入的研究进行偏倚风险评价，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用JBI证据综合手册中Appendix 7.3 Critical appraisal checklists for case series进行评价。
1.5 纳入与排除标准纳入标准：（1）纳入所有类型的临床研究；（2）干预措施为口服Sotorasib或Adagrasib；（3）研究对象为临床组织学确诊为不可切除或转移性晚期恶性实体瘤，并经过PCR或基因测序确定携带KRASG12C突变的患者；（4）参与疗效评价的患者为Sotorasib每日口服960 mg，Adagrasib每日口服1 200 mg；所有纳入研究的人群均参与安全性评价。
主要结局指标：患者临床治疗效果和严重不良事件发生率，包括客观缓解率（ORR）和严重不良事件（5级）发生率。临床不良反应主要为腹泻、疲劳、恶心、呕吐、腹痛等。不良事件等级按照（CTCAE）5.0版本进行评价。次要结局指标：疾病控制率（DCR）和疾病稳定率（SDR）。不良事件发生率包括一般不良事件发生率（3级和4级）和所有不良事件发生率（所有等级）。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）纳入研究对象少于10例的研究；（3）非晚期肿瘤患者；（4）重复检出或重复发表的文献；（5）未报道结局指标，联系作者无果且无法计算的研究。
1.6 统计学方法采用RevMan 5.4软件进行统计分析，主要结局指标和次要结局指标及其95%CI进行合并。纳入研究均为单臂研究，因此基于事件的发生率（P）转换为发生率的标准误
初检共获得903篇文献，经过逐层筛选后，最终纳入4篇单臂临床研究文献[16-19]，筛选过程见图 2，共包括388例患者参与疗效评价，394例患者参与安全性评价。
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| 图 2 文献筛选流程 Figure 2 Literature screening process |
最终纳入4篇文献，均为KRASG12C突变、晚期并经过至少一种全身治疗的实体瘤患者。纳入研究的基本特征见表 1。
4篇文献均为单臂研究，均未报告是否连续纳入患者，同时未报告该疾病的地理区域特征等。偏倚风险评价结果见表 2。
疾病客观缓解率Meta分析结果见图 3，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性（I2=84%, P<0.05），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者疾病客观缓解率为35%（95%CI: 0.23~0.47）。疾病客观缓解率中，完全缓解率为0。
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| 图 3 疾病客观缓解率Meta分析 Figure 3 Meta-analysis of objective response rate |
疾病总体控制率Meta分析结果见图 4，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性（I2=64%, P<0.05），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者总体疾病控制率为82%（95%CI: 0.76~0.89）。
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| 图 4 疾病总体控制率Meta分析 Figure 4 Meta-analysis of disease control rate |
疾病稳定率Meta分析结果见图 5，各研究间有统计学异质性（I2=82%, P<0.05），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者疾病稳定率为45%（95%CI: 0.32~0.57）。
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| 图 5 疾病稳定率Meta分析 Figure 5 Meta-analysis of stable disease rate |
严重不良事件（5级）发生率Meta分析结果见图 6，异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性（I2=0, P>0.05），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，患者严重不良事件发生率为2%（95%CI: 0~0.03）。
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| 图 6 临床严重不良事件发生率Meta分析 Figure 6 Meta-analysis of the incidence of serious adverse events |
临床一般不良事件（3级和4级）发生率Meta分析结果见图 7，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性（I2=93%, P<0.05），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者一般不良事件发生率为28%（95%CI: 0.12~0.43）。
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| 图 7 临床一般不良事件发生率Meta分析 Figure 7 Meta-analysis of the incidence of general adverse events |
临床所有不良事件发生率Meta分析结果见图 8，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性（I2=97%, P<0.05），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者所有不良事件发生率为79%（95%CI: 0.59~1.00）。
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| 图 8 临床所有不良事件发生率Meta分析 Figure 8 Meta-analysis of the incidence of all clinical adverse events |
考虑疾病总体控制率分析结果异质性较高，纳入研究中晚期NSCLC患者最多（80.9%），其他各种肿瘤患者数量相对较少，因此我们对晚期NSCLC患者进行亚组分析。疾病部分缓解率亚组Meta分析结果见图 9，异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性（I2=0, P>0.05），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，NSCLC患者疾病部分缓解率为38%（95%CI: 0.33~0.44）。
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| 图 9 NSCLC患者疾病部分缓解率Meta分析 Figure 9 Meta-analysis of partial remission rate of disease in NSCLC patients |
本研究合并分析了4篇关于KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib对于晚期实体瘤疗效和安全性的单臂研究。4篇文献中3篇来自New England Journal of Medicine杂志，1篇来自Journal of Clinical Oncology杂志。KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib对患者疾病客观缓解率为35%（95%CI: 0.23~0.47），同时患者严重不良事件发生率仅为2%（95%CI: 0~0.03），考虑纳入的患者均为至少经过一种全身性治疗的晚期实体瘤患者，其临床35%的疾病部分缓解率仍然让人振奋。
此Meta分析纳入研究分析结果异质性较高。单个率的Meta分析异质性主要受纳入研究样本量的影响，在纳入研究有限的情况下无法将异质性控制在一定范围，但是对比单个研究来说，本研究结果更具客观性。对于主要结局指标PR，我们针对NSCLC进行了亚组分析，减小了结果异质性，表明Sotorasib和Adagrasib在治疗晚期KRASG12C突变的NSCLC疗效差别较小。主要结局指标PR异质性的另一个原因可能是KRASG12C突变的其他晚期肿瘤对于治疗的反应差异较大。严重不良事件（5级）发生率异质性较小，表明Sotorasib和Adagrasib在安全性上基本一致。
纳入的研究均为晚期肿瘤患者尚能取得令人满意的治疗效果，KRASG12C抑制剂对于早期肿瘤患者的治疗效果可能会更佳。同时有临床前研究表明，KRASG12C抑制剂联合靶向治疗[20]和免疫治疗[21]会产生明显的协同治疗效果，因此，KRASG12C抑制剂联合其他药物治疗可能是今后临床KRASG12C突变患者的一个有效的治疗策略。
KRASG12C抑制剂是针对KRASG12C突变肿瘤的靶向药物，尚没有研究指出KRASG12C抑制剂对于KRAS的其他突变如KRASG12D、KRASG12A和KRASG12V等显示出肿瘤抑制活性。在NSCLC中，KRASG12C突变比例较高[22]，将会有较多患者受益，但是针对其他类型肿瘤，如结直肠癌[23-24]、胰腺癌[24]等，KRASG12D或者其他类型的突变较多，因此需要对这些突变研发针对性的靶向药，才能使更多肿瘤患者获益。
本研究存在一定局限性：（1）纳入的研究数较少，且都是Ⅰ~Ⅱ期研究，没有Ⅲ期研究；（2）部分研究报告病例较少，且报告病例和纳入病例数有一定的出入，可能存在发表偏倚；（3）不同研究间存在明显的异质性，部分未知的异质性来源可能造成一定偏倚；（4）为了研究KRASG12C抑制剂的临床效果，我们将两种抑制剂Sotorasib和Adagrasib进行合并研究，可能因此造成偏倚。
综上所述，KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib针对晚期突变的实体瘤患者产生了显著的肿瘤抑制效果，并且具有较好的安全性，能使晚期KRASG12C突变实体瘤患者受益。
利益冲突声明：
所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献：
谭邓旭：数据分析、文章撰写
刘可、马一凡：文献检索、数据提取
汪永锋：核对数据
张延英、师长宏：课题指导、文章撰写指导
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