2023, Vol. 50文章信息
- α-常春藤皂苷调控SREBP1/FASN通路抑制非小细胞肺癌的恶性表型
- α-Hederin Regulates SREBP1/FASN Pathway and Inhibits Malignant Phenotype of Non-small Cell Lung Cancer
- 肿瘤防治研究, 2023, 50(8): 745-752
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(8): 745-752
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1503
- 收稿日期: 2022-12-20
- 修回日期: 2023-04-20
引用本文 |
2. 201318 上海，上海健康医学院上海市分子影像学重点实验室
2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging, Shanghai University of Medicine and Health Sciences, Shanghai 201318, China
非小细胞肺癌（NSCLC）一般发现较晚，且肺癌细胞的化疗耐药和侵袭转移常导致患者预后不良，现阶段仍无有效的治疗手段，非小细胞肺癌的远期疗效仍不乐观。α-常春藤皂苷是存在于白头翁中的一种单桥糖三萜皂苷，也称五环三萜类皂苷，化学式为C41H66O12，含有鼠李糖和果胶糖，鼠李糖具有还原性和水溶性，果胶糖具有良好的胶凝化和乳化稳定作用。五环三萜类皂苷多存在于五加科和伞型植物中，是天然型皂苷中一类广泛应用于临床的化合物，具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗炎性反应等，对多种肿瘤细胞具有良好的抗肿瘤作用。白头翁具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫等功效。近年来，多个研究表明α-常春藤皂苷在多种肿瘤细胞中具有抗癌和抗增殖活性[1]。
研究表明，多种癌细胞会过表达脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FASN），FASN能够调节非小细胞肺癌的致癌信号和肿瘤免疫原性，固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）是参与胆固醇合成吸收及脂肪酸合成的关键核转录因子，调节体内脂质代谢水平，同时SREBPs依赖性脂质合成能促进肿瘤细胞增殖。已有研究表明，SREBP1在肿瘤中有潜在致癌作用，在宫颈癌、乳腺癌等多种肿瘤中发现SREBP1过表达[2-3]。但目前关于α-常春藤皂苷防治非小细胞肺癌的作用及其发挥药效的机制研究较少，α-常春藤皂苷是否能通过调控SREBP1/FASN通路并抑制非小细胞肺癌的恶性表型有待实验研究证实。本研究就此展开探讨，以期为非小细胞肺癌的防治提供思路。
1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1 试剂与仪器DMEM培养基、胎牛血清（FBS）、磷酸缓冲盐溶液（PBS）、双抗（美国Gibco公司）；胰酶（德国OXOID公司）；人肺癌细胞株A459和HCC-1833（中科院细胞库赠予）；α-常春藤皂苷（美国MCE公司）；CCK8试剂盒（翌圣生物科技（上海）有限公司）；EdU试剂盒（苏州优逸兰迪生物科技有限公司）；FITC膜联蛋白V细胞凋亡检测试剂盒Ⅰ（美国BD公司）；细胞凋亡与周期检测试剂盒（上海碧云天生物科技公司）；PAGE凝胶快速制备试剂盒（上海雅酶生物公司）；BCA蛋白浓度测定试剂盒（上海翌圣生物科技有限公司）；BSA（上海翌圣生物科技有限公司）；蛋白电泳MARKER（美国Thermo公司）；PVDF（美国Invitrogen公司）；Western blot细胞裂解液（广州Biosharp公司）；PMSF、甲醇、甘氨酸（江苏阿拉丁公司）；SREBP1、FASN和β-Tubulin抗体（美国Protein tech公司）；油红O染色试剂盒（南京建成生物工程研究所）。
1.1.2 实验仪器酶标仪、台式高速离心机、细胞培养平板购自美国Thermo公司；流式细胞仪BD FACSMelody购自美国BD公司；超纯水系统Advantages 10购自美国Millipore公司；电泳仪、电泳槽购自上海BIO-RAD公司；恒温培养摇床购自上海BLUEPARD公司。
1.2 实验方法 1.2.1 细胞培养和CCK8法检测细胞增殖NSCLC细胞株A549和HCC-1833使用DMEM培养基，加入10%胎牛血清和1%双抗，在37℃、5%CO2培养箱中培养。将5×103个细胞接种于96孔板中，另铺5个副孔。细胞贴壁后加入浓度梯度α-常春藤皂苷，分别处理24和48 h后加入CCK8试剂，37℃、5%CO2培养箱孵育1 h后酶标仪检测细胞450 nm处吸光度值，绘制细胞活力曲线并计算细胞24和48 h的IC50值。
1.2.2 EdU检测细胞增殖将3.5×104个细胞接种于24孔板中，细胞贴壁后加入α-常春藤皂苷处理24 h，按照EdU试剂盒说明书进行染色，其中A549细胞组处理浓度为0、7.5、15 μg/ml；HCC-1833细胞组处理浓度为0、15、25 μg/ml，染色完成后立即使用荧光显微镜拍摄。
1.2.3 细胞凋亡检测将3.5×105个细胞接种于6孔板中，细胞贴壁后加入α-常春藤皂苷处理24 h，按Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒说明书操作，其中A549细胞组处理浓度为0、7.5、15 μg/ml；HCC-1833细胞组处理浓度为0、15、25 μg/ml，处理完成后1 h内用流式细胞仪上机检测。其中Q2-1+Q2-2+Q2-4为凋亡细胞。
1.2.4 细胞周期检测将3.5×105个细胞接种于6孔板中，细胞贴壁后加入α-常春藤皂苷处理24 h，按照细胞周期试剂盒说明书处理细胞，其中A549细胞组处理浓度为0、7.5、15 μg/ml，HCC-1833细胞组处理浓度为0、15、25 μg/ml，处理完成后一天内上流式细胞仪检测。
1.2.5 细胞划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移将3.5×105个细胞接种于6孔板中，细胞贴壁后加入α-常春藤皂苷处理24 h，使用200 μl枪头对细胞进行划痕处理，分别拍摄0、24和48 h细胞迁移情况。
将4×104个细胞用无血清培养基重悬后接种于Transwell上室中，上室同时加入α-常春藤皂苷处理，其中A549细胞组处理浓度为0、7.5、15 μg/ml，HCC-1833细胞组处理浓度为0、15、25 μg/ml，下室加入500 μl完全培养基，α-常春藤皂苷处理24 h后多聚甲醛固定，结晶紫染色，显微镜拍照。
1.2.6 Western blot和油红O染色检测蛋白表达和脂质积累将3.5×105个细胞接种于6孔板中，细胞贴壁后加入α-常春藤皂苷处理24 h，A549细胞组处理浓度为0、7.5、15 μg/ml；HCC-1833细胞组处理浓度为0、15、25 μg/ml，RIPA裂解液裂解细胞提取蛋白。SDS-PAGE电泳分离蛋白、PVDF转膜、5%脱脂奶粉封闭，孵育一抗SREBP1、FASN，4℃摇床避光过夜。次日回收一抗，TBST洗膜；加入二抗室温摇床孵育2 h，TBST洗膜3次，ECL法显影，Image J分析条带的灰度值，以β-tubulin为内参。
将3.5×105个细胞接种于6孔板中，细胞贴壁后加入α-常春藤皂苷处理24 h，其中A549细胞处理浓度为0、7.5、15 μg/ml，HCC-1833细胞处理浓度为0、15、25 μg/ml，按照油红O染色试剂盒说明书处理细胞，染色后显微镜拍照。
1.3 统计学方法采用GraphPad Prism 9软件对实验数据进行统计分析，组间比较采用单因素方差分析。应用Image J软件进行图像分析，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 α-常春藤皂苷对NSCLC细胞增殖的影响 2.1.1 CCK8检测α-常春藤皂苷对NSCLC细胞增殖的影响α-常春藤皂苷分别处理A549细胞（0~25 μg/ml）和HCC-1833（0~32 μg/ml）24和48 h后，细胞活力随α-常春藤皂苷浓度的升高而降低，说明α-常春藤皂苷可以抑制NSCLC细胞的增殖，48 h时A549和HCC-1833的IC50分别为15 µg/ml和25 µg/ml，见图 1。根据IC50值分别选取15 µg/ml和25 µg/ml浓度进行进一步实验分组。
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| 图 1 CCK8检测不同浓度α-常春藤皂苷对细胞增殖的影响 Figure 1 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell proliferation measured by CCK8 assays |
0、7.5、15 μg/ml α-常春藤皂苷处理A549细胞和0、15、25 μg/ml α-常春藤皂苷处理HCC-1833细胞24 h后发现，随着α-常春藤皂苷浓度升高，EdU染色阳性细胞的比例显著下降，同时也验证了CCK8的结果，见图 2。
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| 图 2 EdU检测不同浓度α-常春藤皂苷对细胞增殖的影响 Figure 2 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell proliferation measured by EdU assays |
α-常春藤皂苷处理A549细胞和HCC-1833细胞24 h后，结果显示，随着α-常春藤皂苷浓度升高，两种细胞凋亡率升高，说明α-常春藤皂苷可以抑制NSCLC细胞增殖、诱导细胞凋亡，见图 3。
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| 图 3 流式细胞术检测不同浓度α-常春藤皂苷对细胞凋亡的影响 Figure 3 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell apoptosis measured by flow cytometry |
α-常春藤皂苷分别处理A549和HCC-1833细胞24 h后，细胞周期阻滞于G1期，S期细胞比例下降，说明α-常春藤皂苷能够阻滞NSCLC细胞周期的G1/S期转化，见图 4。
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| 图 4 流式细胞术检测不同浓度α-常春藤皂苷对细胞周期的影响 Figure 4 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell cycle measured by flow cytometry |
α-常春藤皂苷分别处理A549细胞和HCC-1833细胞24 h后，结果显示，细胞迁移能力被显著抑制，说明α-常春藤皂苷能够抑制NSCLC细胞的迁移能力，见图 5、6。
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| 图 5 Transwell检测不同浓度α-常春藤皂苷处理24 h时对细胞迁移能力的影响 Figure 5 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell migration after 24 h treatment measured by Transwell assay |
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| 图 6 划痕实验检测不同浓度α-常春藤皂苷处理24 h时对细胞迁移的影响 Figure 6 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell migration after 24 h treatment measured by scratch assays |
Western blot结果显示，α-常春藤皂苷诱导后，与对照组相比，A549细胞的SREBP1蛋白表达显著降低（P < 0.0001, P < 0.0001），FASN蛋白表达显著降低（P=0.0204, P=0.005）；HCC-1833细胞的SREBP1蛋白表达显著降低（P=0.0084, P < 0.0001），FASN蛋白表达降低（P < 0.0001, P < 0.0001），说明α-常春藤皂苷通过调控SREBP1/FASN通路并抑制非小细胞肺癌的恶性表型，见图 7。
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| 图 7 Western blot检测不同浓度α-常春藤皂苷对SREBP1/FASN蛋白表达的影响 Figure 7 Effect of different concentrations of α-Hederin on SREBP1/FASN protein expression measured by Western blot |
油红O染色结果显示，α-常春藤皂苷处理后，细胞脂质积累显著降低，说明α-常春藤皂苷能抑制NSCLC细胞的脂质积累，见图 8。
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| 图 8 油红O染色检测不同浓度α-常春藤皂苷对细胞脂质积累情况 Figure 8 Effect of different concentrations of α-Hederin on cell lipid accumulation measured by oil red O staining |
目前肺癌的西医治疗以手术、放化疗及靶向治疗等方式为主，中医药也积极参与非小细胞肺癌的治疗过程，中药防治癌症逐渐趋于精准化，临床疗效可观。α-常春藤皂苷是存在于白头翁中的三萜皂苷类化合物，将白头翁汤应用于肺癌的治疗，属于“热者寒之”的中医治疗原则。
研究发现，α-常春藤皂苷能够影响多种癌细胞的增殖、细胞周期、凋亡和自噬。在非小细胞肺癌中的调控作用和机制方面，本课题组先前的研究证实了α-常春藤皂苷能够通过破坏谷胱甘肽氧化还原系统，促进肺癌细胞铁死亡[5]；α-常春藤皂苷能显著抑制非小细胞肺癌A549细胞的增殖、移植瘤体积及瘤重的增长和肿瘤糖酵解，其机制可能是通过调节c-Myc及HIF-1α而抑制其下游GLUT1、HK2、PKM2、LDHA、MCT4的表达来抑制肿瘤糖酵解[6-7]。在肝癌中，α⁃常春藤皂苷和雷公藤红素协同作用能够抑制SMMC7721肝癌细胞增殖[8]，并与Hippo-Yes相关蛋白信号通路转导[9]和活性氧介导的线粒体通路有关[10]。在食管癌和胃癌的研究中，α-常春藤皂苷引起细胞内GSH耗竭、刺激Caspase-3的级联反应并通过活性氧途径介导食管癌细胞凋亡[11-12]，并在体内外增强胃癌细胞对顺铂等化疗药物的治疗敏感度[13-15]。在结直肠癌的研究中，α-常春藤皂苷通过改变结肠癌细胞周期分布，增加Caspase-3表达，降低AKT磷酸化和Bcl2的表达，促进细胞凋亡，从而达到抗肿瘤效果，并且与化疗药物有协同作用[16-19]；更重要的是，α-常春藤皂苷被认为能通过激活AMPK/mTOR信号通路，诱导结直肠癌细胞凋亡和自噬，并会被明星抗氧化物N-乙酰半胱氨酸所逆转。在黑色素瘤研究中，α-常春藤皂苷具有抑制B16细胞增殖及诱导凋亡作用，其可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路来发挥细胞毒及诱导凋亡作用[20]。这些研究表明，α-常春藤皂苷对多种肿瘤有潜在的治疗作用，涉及的机制非常广泛。本研究数据揭示，α-常春藤皂苷通过降低SREBP1/FASN的表达来抑制非小细胞肺癌细胞中的脂质积累和合成，从而达到抑制肿瘤生长的目的，这充实了我们对α-常春藤皂苷抗肿瘤机制的理解。
脂肪酸合成酶（FASN）是合成脂肪酸的关键酶，在肺癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和肾细胞癌多种肿瘤中均有表达上调现象，其过表达与预后不良、肿瘤的侵袭、癌症复发风险高和耐药性相关，已经被认为是一种致癌蛋白[21-23]。研究表明多种中药单体，如三七总皂苷[24]、甲基莲心碱[25]、苦参碱[26]、丁香酚[27]和姜黄素[28]等能够影响细胞中SREBP1/FASN的表达。同时有研究整合了NSCLC患者的基因组和临床数据，结果表明FASN突变可以被认为是癌症免疫治疗疗效评估的指标，也是肺癌治疗中的潜在靶点之一[29]。目前鲜有研究报道过α-常春藤皂苷对非小细胞肺癌SREBP1/FASN脂代谢相关表达的影响。本研究通过探讨α-常春藤皂苷对非小细胞肺癌增殖和迁移、周期和凋亡以及SREBP1/FASN的表达和脂质积累的影响，证明α-常春藤皂苷能够调控SREBP1/FASN通路并抑制非小细胞肺癌的恶性表型。
综上所述，本研究证实了α-常春藤皂苷可显著抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移，诱导其凋亡，阻滞细胞周期G1/S期转化，下调SREBP1和FASN蛋白的表达，抑制细胞的脂质积累，抑制非小细胞肺癌的能量代谢，从而发挥抑制肺癌细胞恶性表型的作用，有望为临床中医药治疗非小细胞肺癌提供更好的支持。
利益冲突声明:
所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献：
常毓真：实验实施，论文撰写和修改
杨浩：实验构思，方法设计，数据分析、整理，论文审阅和修改
黄钢：实验指导，论文修改，基金项目支持
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