0 引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种源于中枢神经系统内、恶性程度高且少见的结外非霍奇金淋巴瘤。大多数PCNSL病例表现为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）^[1]，其余病例为T细胞淋巴瘤、特征较差的低级别淋巴瘤或伯基特淋巴瘤^[2]。有研究显示，PCNS发病率在过去30年间逐年提高^[3]。PCNSL具有高度侵袭性、疾病进展迅速、病死率较高、预后不良的特点，5年和10年生存率很低，分别为29.9%和22.2%^[4]。PCNSL临床表现不典型，与胶质瘤、转移瘤较难区分，其诊断及分型相对困难，组织病理活检常作为确诊方法^[5]。目前PCNSL的治疗措施有限，临床以化疗和辅助治疗作为主要的治疗手段，尚无统一治疗方案。尽管大剂量、高强度的化疗具有一定疗效，但可引起严重的骨髓抑制和脏器功能障碍，甚至致死^[6-7]。2019年1月15日，美国食品药品监督管理局将中国自主研发的、具有高选择性的第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK）泽布替尼，列为B细胞淋巴瘤突破性疗法药物，相比伊布替尼，它有更高的靶标占有率以及更少的靶外结合率^[8]，这为肿瘤患者提供了更好的治疗选择。现对我科收治的1例经泽布替尼联合利妥昔单抗治疗的原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤病例进行报道，并复习相关文献，以期为临床诊疗提供参考。

1 临床资料

患者男性，48岁，于2022年4月无明显诱因出现头疼、头晕，疼痛为间断性额颞顶部胀痛，伴四肢乏力，无视物旋转、四肢抽搐、黑蒙、晕厥等不适症状，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃容物，呈喷射性，呕吐2~3次/日。遂于2022年4月12日就诊外院，行头颅CT检查示：右侧额颞叶占位性病变，周围水肿明显，同侧脑室受压。诊断为颅内占位病变，建议转至上级医院就诊。患者于2022年4月13日就诊我院神经外科，查头颅核磁共振：（1）右侧侧脑室体旁-基底节区-肼胝体前部深部白质内及右侧额叶占位，多考虑淋巴瘤并累及右侧侧脑室壁；（2）左侧额叶皮层下轻度脱髓鞘改变；（3）颅脑MRI扫描未见明显异常。患者既往体健，无高血压、冠心病、糖尿病等病史，无手术禁忌证，2022年4月20日在全麻下行“神经导航辅助下右额颞顶开颅：大脑病损切术（部分）+硬脑膜修补术”。术后病理：（右额顶）弥漫大B细胞淋巴瘤，非GCB亚型。病理显微镜下可见：癌组织呈弥漫片状分布，细胞核大，可见核仁；分子病理结果：EBER（-），见图 1。转入血液科后行免疫组织化学检测：CD20（+），PAX-5（+），CD3（-），BCL-2（+），BCL-6（-），CD10（-），c-Myc（-），TP53≈30%，CKp（-），Ki-67≈80%，MUM1（+）。骨髓细胞形态学：三系增生骨髓象。明确诊断为：中枢弥漫大B细胞淋巴瘤无骨髓累及。5月19日第一次给予甲氨蝶吟、利妥昔单抗联合泽布替尼治疗。6月7日查头颅CT：颅内占位病变切除术后现额骨右侧份及右侧顶骨、颞骨局部骨质缺如，术区脑水肿较5月7日好转，局部软化，患者头晕、头痛症状较前明显好转，颅内占位病变较前明显缩小。治疗后分别于2022年6月9日、7月9日、8月26日予甲氨蝶吟、利妥昔单抗联合泽布替尼治疗并复查头颅CT，患者头痛、头晕等症状较前明显改善，原发肿瘤占位较前明显缩小，治疗有效。见图 2。患者出院后继续每日规律服用泽布替尼160 mg²，一般状况良好。目前患者仍在后续治疗随访中。

2 讨论

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种生存期较短、预后较差的肿瘤，手术治疗和放射治疗存在较大的局限性，不仅可能造成不可逆的神经损伤，还会降低患者的生活质量^[9]。因此，常采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合其他化疗药物治疗，其中最常见的有利妥昔单抗、BTK抑制剂等。利妥昔单抗能减轻患者体内潜在多发肿瘤危害^[10]，而HD-MTX可延长患者生存期^[11]。B细胞受体信号转导与多种肿瘤细胞的生存和增殖密切相关^[12]，它依赖于几种不同的酪氨酸激酶，其中包括BTK。使得BTK成为B细胞恶性肿瘤、自身免疫性和炎性疾病的药物靶标。

第一代BTK抑制剂伊布替尼是一种与BTK共价结合的小分子药物，对多种B细胞恶性肿瘤有效。然而，它对非BTK激酶具有脱靶活性，且存在耐药性，使其在临床应用中具有较大的局限性。而新一代的BTK抑制剂泽布替尼可以实现对BTK靶点完全、长期的精确抑制。研究表明，泽布替尼联合其他药物治疗PCNSL的完全缓解率（CR）高达81.8%^[13]。Cheng等报告的1例PCNSL在HD-MTX为基础的两个疗程治疗后的疾病进展，当加入泽布替尼化疗三个疗程后达到CR^[14]。余晓等报道的2例老年PCNSL和1例原发硬膜外老年DLBCL均在接受含泽布替尼联合方案治疗后显示出良好的疗效及安全性^[15]。石磊等报告的4例DLBCL继发CNS侵犯经泽布替尼联合化疗方案治疗的病例中，ORR为100%^[16]。这些报告表明泽布替尼选择性的加入可提高PCNSL的疗效以及减少复发的可能，为无法耐受强化疗和自体造血干细胞移植的患者提供了新选择。

Yang等将41例在先前治疗无效或者疾病进展的非生发中心DLBCL作为研究对象，口服泽布替尼治疗后ORR为29.3%，CR为17.1%，其中48.8%的患者报告了3级不良事件，未见大出血、房颤或心房扑动^[17]。管佳恒等报道的1例原发性于小肠的三打击淋巴瘤经两个疗程的维奈托克联合泽布替尼治疗后病灶缩小、减少，并无明显的不良反应^[18]。Tam等^[19]发表的有关经泽布替尼治疗后的安全性分析报告显示，房颤、高血压和腹泻的发生率低于既往研究结果，治疗期间不良事件包括肺炎（11%）、脓毒症（2%）和发热（2%），发生率均较低。这些研究均表明泽布替尼作为新一代强效BTK抑制剂在治疗淋巴瘤过程中具有良好的耐受性及安全性，不良反应可控且大多可逆。但这些研究样本量较小，限制了结果的普适性，特别是以前的治疗方案存在差异，限制了可比性。

本例患者通过临床多项检查检验最终诊断为原发性中枢弥漫大B细胞淋巴瘤。经我科综合考虑后选用BTK抑制剂泽布替尼联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤进行治疗。患者在我院联合化疗过程中，未发生明显的不良反应。经4个疗程的治疗后，患者头痛、头晕、呕吐等不适症状较前明显改善。复查头颅CT原发肿瘤占位较前明显缩小，治疗有效。可见泽布替尼的使用具有较大的安全性和较少的不良反应，但泽布替尼对PCNS-DLBCL的远期疗效仍需进一步随访。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

李雯慧：文章撰写与修改，文献整理

吴涛：论文指导和修改

陈天荣、李芸芸：论文修改

刘文慧、田红娟、周芮：病例讲解，写作指导