2023, Vol. 50文章信息
- CD47分子在弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤微环境中的研究进展
- Research Advances on CD47 Molecules in Tumor Microenvironment of Diffuse Large B-cell Lymphoma
- 肿瘤防治研究, 2023, 50(6): 616-621
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(6): 616-621
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1241
- 收稿日期: 2022-10-20
- 修回日期: 2022-11-16
引用本文 |
弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是一种高度异质性的肿瘤，目前越来越多的证据表明免疫微环境在弥漫大B细胞淋巴瘤的发生发展中发挥重要作用[1]。作为介导肿瘤免疫逃逸和调控肿瘤微环境的重要分子，CD47在DLBCL中过度表达，造成淋巴瘤细胞免疫逃逸，促进DLBLC的发生发展[2]。本文就CD47分子与相关信号通路、CD47分子在DLBCL肿瘤微环境中的作用和DLBCL中靶向CD47分子的治疗策略等方面，对CD47分子在DLBCL肿瘤微环境中的研究进展进行综述。
1 DLBCL分型和靶向治疗DLBCL是成年人最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL），该病患者具有不同的临床、病理和分子生物学特征[1]。在分子水平上，根据基因表达谱将DLBCL细胞来源分为生发中心B细胞样（germinal center B cell-like, GCB）亚型（主要包括ST2、EZB基因型）、活化B细胞样（activated B-cell-like, ABC）亚型（主要包括MCD、N1、A53基因型）和不可分类型（主要包括BN2基因型）。临床试验结果证明，GCB亚型DLBCL患者（n=115）的5年总体生存率（OS）为60%，ABC亚型患者（n=73）的5年OS为35%，二者比较差异有统计学意义（P < 0.001）[3]。有报道称，目前的治疗策略可使80%~90%的低危DLBCL患者（国际预后指数评分为0~1分）获得持久缓解，而30%~40%的中高危患者（国际预后指数评分为2~5分）不能通过一线免疫化疗，如R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案获得长期缓解，早期复发或难治性DLBCL患者的预后仍然很差[4]。
除了淋巴瘤自身生物学特性，淋巴瘤的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）对DLBCL的发生发展也非常重要。近期对DLBCL的转录组学分析确定了4种与不同分子机制和临床行为相关的淋巴瘤微环境（lymphoma microenvironment, LME）亚型，其临床预后间差异有统计学意义[5]。Ciavarella等[6]采用反卷积免疫浸润计算方法分析DLBCL患者基因组数据，通过TME中的预后变量进行分组，TME预测指标联合DLBCL分子分型可以使DLBCL的预后更为精确。DLBCL与TME之间的相互作用为DLBCL的发病机制和靶向治疗提供了新的方向[7]。
2 CD47分子与CD47相关信号转导通路CD47被称为整合素相关蛋白，属于免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）超家族成员，是由整合素、G蛋白和胆固醇组成的超分子复合物，在机体不同的组织中均有表达[8]。CD47是一种高度糖化的跨膜蛋白，其化学结构包括1个细胞膜外的IgG样N末端可变结构域、3~5个高疏水延伸的跨膜片段，以及1个短选择性拼接的亲水羧基段细胞质尾部，通过尾部可以与相关配体结合。CD47的配体包括凝血酶敏感蛋白1（thrombin sensitive protein 1, TSP-1）、信号调节蛋白α（signal regulatory protein α, SIRPα），以及包括αvβ3和α2β1在内的整合素[9]。CD47广泛表达于红细胞等正常细胞和肿瘤细胞，并且在肿瘤细胞中存在过量表达[10]。CD47与血液肿瘤和B细胞淋巴瘤关系非常密切，在急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等中均检测到CD47的高表达[11]。此外研究发现，CD47在外周血中的表达量高于淋巴瘤组织，提示CD47在肿瘤细胞扩散中发挥作用[12]。在作用机制上，CD47可与巨噬细胞表面的特异性配体结合，向巨噬细胞传递“别吃我”信号，从而产生免疫逃逸，并通过多条信号通路促进肿瘤的发生发展[13]。
2.1 CD47/SIRPα信号通路CD47/SIRPα信号通路是目前探讨CD47在肿瘤侵袭和发展中的作用最重要的研究方向，该信号通路不仅参与调控免疫应答和免疫耐受，介导中性粒细胞趋化等多种生理过程，还参与肿瘤的发生发展[14]。SIRPα也被称为SHPS-1，是一种跨膜蛋白，选择性表达于巨噬细胞、粒细胞和树突状细胞（dendritic cell, DC）等髓系细胞和神经细胞表面。SIRPα的细胞外区域包含3个Ig超家族区域：1个NH2末端的IgV结构域和2个C1样IgSF结构域，其中NH2末端结构域能够结合CD47[2, 15]。CD47与SIRPα结合后，导致细胞内ITIM基序上酪氨酸磷酸化，促进肿瘤细胞释放免疫抑制信号，并且能通过CD47/SIRPα信号通路抑制肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）介导的对DLBCL肿瘤细胞的吞噬作用，从而介导肿瘤细胞的“免疫逃逸”，有利于DLBCL细胞的增殖和转移[16-17]。通过CD47单抗靶向抑制CD47/SIRPα信号通路后，可观察到该通路在肿瘤细胞中的作用机制。首先，采用CD47单抗、SIRPα单抗或重组SIRPα蛋白抑制CD47/SIRPα信号通路，可增强M1型TAM对DLBCL细胞的吞噬作用；第二，CD47抗体可使肿瘤细胞被DC吞噬，并随后将抗原呈递给CD4+和CD8+T细胞，从而刺激抗肿瘤适应性免疫应答；第三，CD47抗体可通过自然杀伤细胞介导的抗体依赖的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）清除肿瘤细胞；第四，CD47抗体可通过天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（cysteine-containing aspartate-specific proteases, caspase）的独立机制刺激肿瘤细胞的凋亡[14]。
2.2 CD47与细胞表面钙网蛋白相关信号通路有研究表明，细胞表面钙网蛋白（calreticulin, CRT）是多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胶质母细胞瘤和卵巢癌上的主要促吞噬信号，而在正常细胞中不表达。并且是CD47抗体介导吞噬作用所必需的蛋白[18]。人体的吞噬系统通过CRT相关信号通路产生免疫激活作用、通过CD47/SIRPα信号通路发挥免疫抑制作用。这两种信号通路在不同细胞上的分布优势，决定该细胞是被吞噬还是被保留[19]。正常情况下，衰老和肿瘤细胞表面免疫激活信号占分布优势，该激活信号可被免疫细胞特异性识别，有利于衰老或癌变细胞被清除，从而间接保护正常细胞。而CD47通过与SIRPα的相互作用表达抑制免疫的抗吞噬信号，尤其在肿瘤细胞中高表达，有利于肿瘤细胞逃脱巨噬细胞的吞噬作用[20]。同时，CD47的高表达形成了局部免疫耐受的肿瘤微环境，有利于淋巴瘤的侵袭和扩散。抗CD47单抗可上调巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，同时通过巨噬细胞的抗原呈递作用，间接上调T细胞的抗肿瘤作用[21]。
2.3 CD47与PI3K/AKT/mTOR信号通路有研究结果表明，CD47可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路途径促进胶质细胞瘤、子宫内膜癌等肿瘤细胞的侵袭[22]。推测其作用机制为CD47受体与泛素样蛋白互相作用，导致PI3K/AKT通路的Gβγ二聚体依赖性激活[23]。因此，CD47与PI3K/AKT/mTOR信号通路的相互作用在肿瘤侵袭发展中的分子机制同样值得关注。但具体作用机制在DLBCL及其他NHL中尚未得到阐明，值得进一步深入研究。
2.4 CD47与MAPK/ERK信号通路CD47可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路调节细胞的黏附和迁移。此外，MAPK/ERK信号通路亦可影响肿瘤细胞的周期和增殖[24]。Hu等研究发现，CD47的高表达可激活糖酵解通路关键酶，继而活化ERK通路，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[25]。
2.5 CD47与TSP-1相关信号通路TSP-1与CD47的结合可调节各种生物学过程，包括血管形成等。在大鼠实验中已经证明，肿瘤基质中内皮细胞CD47存在表达异常，有缺陷的CD47/TSP1信号通路可促进血管生成，同时促进血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的表达增加[26]。CD47在内皮细胞等非肿瘤细胞上的表达在调控肿瘤血管形成中起关键作用，并可抑制缺氧诱导的肿瘤细胞死亡，加速肿瘤细胞的转移和进展[27]。
2.6 CD47和整合素相关信号通路CD47可与整合素相互作用，调节整合素功能和细胞对含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的细胞外基质蛋白的应答，因此CD47也被称作整合素相关蛋白[8]。CD47通过其IgV结构域与整合素αvβ3相互作用，激活整合素，从而引发下游分子的细胞内信号转导，调控整合素相关信号通路[26]。CD47——整合素复合体还与三聚体G蛋白相关，参与调控cAMP信号转导[28]。
3 CD47在DLBCL肿瘤微环境中的研究DLBCL肿瘤微环境由淋巴瘤细胞、免疫细胞，基质细胞以及细胞外基质（ECM）构成，对DLBCL的发生、发展和预后起着重要的作用。TAM通常是肿瘤微环境中含量最丰富的免疫细胞[29]。TAM对DLBCL发生发展具有双重作用，一方面TAM可以通过吞噬作用杀死肿瘤细胞，另一方面TAM可能诱导表达VEGF、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及成纤维原细胞生长因子-1（FGF-1）等分子，促进DLBCL的发生发展和侵袭转移[6]。这两种不同的作用分别来自具有抗肿瘤和抗血管生成作用的M1型TAM，以及具有免疫抑制和血管生成作用的M2型TAM。M1型TAM、M2型TAM及多种背景淋巴细胞是构成DLBCL TME的重要组成部分，在DLBCL免疫逃逸机制中发挥重要作用，也可影响药物疗效和患者预后[30]。免疫细胞作为DLBCL TME的构成成分，其浸润程度可以作为DLBCL预后的预测因素。T细胞参与的细胞免疫在机体抗肿瘤免疫中发挥关键作用。不同种类的免疫细胞通常标志不同的预后。CD4+T淋巴细胞、CD4+效应T细胞、CD4+记忆T细胞、CD8+T细胞、Th1细胞、M1型巨噬细胞、以及活化DC浸润程度较高者，预后较好；而嗜酸性粒细胞、M2型巨噬细胞，以及中性粒细胞浸润程度高者，则预后较差[31]。有研究显示，CD4+T细胞/CD8+T细胞的比例可作为DLBCL的预后预测因子，但目前的临床试验对其预测效果尚无统一结论[31]。Liu等通过小鼠实验研究表明，在没有CD4+和CD8+T细胞的作用下，CD47单抗的抗肿瘤作用被减弱或消除，说明靶向CD47的治疗方案涉及先天性和适应性免疫反应，需要T细胞参与才能达到最大的治疗效果[32]。DLBCL亚型患者的中性粒细胞浸润程度存在显著差异，ABC亚型患者中性粒细胞浸润程度显著高于GBC亚型，可能与ABC亚型预后不良有关[6]。
ECM由基质细胞合成的蛋白质、矿物质沉积物和蛋白聚糖的混合物组成，在支持和调节细胞间相互联系方面发挥作用，并参与DLBCL发生发展的调控[33]。肿瘤细胞表面的CD47与ECM中的血小板反应素-1（thrombospondin-1, TSP-1）相互作用，通过激活局部黏附激酶FAK（focal adhesion kinase, FAK）影响PI3K/AKT/mTOR通路的表达，进而影响肿瘤微环境[34-35]。有研究表明，ECM中基质金属蛋白酶（MMP）通过激活不同的信号通路，影响DLBCL TEM中生发中心B细胞的凋亡和肿瘤细胞存活[36]。DLBCL肿瘤微环境中还存在许多细胞因子，如VEGF、IL-8、FGF-2和TNF-α等。这些细胞因子与免疫细胞密切关联，在血管生成和DLBCL进展中发挥重要作用[35-37]。TME中VEGF和VEGFR的高表达与DLBCL血管形成相关[38]。阻断CD47可有效增强抗血管生成疗法在部分肿瘤（如非小细胞型肺癌）的治疗效果[39]，因此，CD47在DLBCL血管生成中的作用值得进一步研究。
4 靶向CD47作为DLBCL治疗的潜在策略CD47表达与DLBCL患者预后相关，尤其在ABC亚型中，CD47高表达的患者预后不良[40]。CD47表达水平与MYC基因表达，以及淋巴瘤骨髓受累相关[41]。基于CD47和SIRPalpha分子的多变量分析显示，CD47/SIRPalpha高表达是影响患者生存的独立预后因素[42]。对于复发/难治性DLBCL，CD47可作为挽救性方案的治疗靶点[2]。治疗策略包括CD47单抗、双特异性靶点联合治疗，如CD47单抗联合CD20或CD19单克隆抗体的双抗[43]，以及CD47单抗联合其他免疫检查点抑制剂或嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）方案[2]。
CD47单抗已在复发/难治性DLBCL中显示出治疗结果，一些候选药物有望投入临床应用，以满足复发/难治性DLBCL患者的治疗需求[2, 42]。目前，多种CD47靶向药物正在进行临床试验，以评估其抗肿瘤的能力，包括靶向CD47-SIRPα的Magrolimab（Hu5F9-G4）（NCT02953509）、ALX148（NCT03013218）和TTI-621（NCT02663518）等。Ⅰ期临床试验（NCT02953509）证实了magrolimab与利妥昔单抗联合治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma, R/R NHL）患者的疗效，共有15例R/R DLBCL患者入组，总体治疗反应率（ORR）达到40%，中位随访时间6.2个月，91%的患者对治疗有应答[44]。Ⅰ期临床试验（NCT02663518）评估TTI-621在R/R血液恶性肿瘤中的安全性和活性，结果显示在可评估的DLBCL患者中，TTI-621单药治疗方案ORR为29%（2/7），TTI-621联合利妥昔单抗治疗DLBCL方案ORR为21%（5/24），进一步的剂量优化正在进行中[45]。DLBCL患者中位总体反应时间为78天，中位治疗时间为143天[42]。中国在抗CD47治疗方面也取得了突破性进展，靶向CD47的新药在复发/难治性急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征中获得阶段性成果[46-47]。
由于CD47在正常体细胞如红细胞和血小板上也有表达，CD47单抗可导致贫血和出血等不良反应。为了克服这些不良反应，新的策略是同时靶向CD47和另一种DLBCL抗原，在增加对肿瘤细胞的特异性杀伤作用的同时能避免与其他表达CD47的正常细胞相互作用导致的不良反应[48]。目前多种CD47双抗已经开始进入临床试验[49]。TG-1801是一种完全人源化IgG1抗CD47/CD19双抗，已进入B细胞淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验（NCT03804996）[50]。MM0306是一种抗体-受体融合形式的抗CD47/CD20双抗，与利妥昔相比，能够诱导更强的ADCC，目前正在进行IMM0306作为单一疗法治疗R/R CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NCT04746131）的临床试验[51]。IBI322是一种抗CD47/PD-L1双抗，通过同时靶向两个免疫抑制检查点来提高先天性和适应性抗肿瘤免疫应答。目前多个临床试验正在研究IBI-322在实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。其中Ⅰ期临床试验（NCT04795128）将评估IBI322单药治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤的疗效[52]。
对于R/R DLBCL患者，CAR-T是一种有效的细胞免疫治疗方法，是高级别DLBCL、老年和耐药DLBCL患者的一种安全有效的二线治疗方案。Chen等研发了SIRPα-Fc融合蛋白（Sirf CAR-T）的CAR-T细胞，发现Sirf-CAR-T细胞显著降低了肿瘤负担，提高了CAR/T细胞治疗效果[53]。该研究提示通过合理组合CD47抑制剂和CAR-T可以为DLBCL的免疫治疗提供新的策略。
5 小结CD47可通过CRT、PI3K/AKTt/mTOR信号通路、MAPK/ERK信号通路、TSP-1相关信号通路、整合素相关信号通路等调控DLBCL肿瘤微环境。目前靶向CD47的治疗方案在复发难治性DLBCL的临床试验中显示出一定的疗效。深入探索CD47在调节DLBCL肿瘤微环境中的作用机制，对提高DLBCL疗效，改善DLBCL患者预后具有重要的临床意义。
作者贡献：
刘奕玥、苏妍谕、吕埂：文章撰写、资料收集、整合归纳
徐子真：指导并撰写文章
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