2023, Vol. 50文章信息
- 不同类型程序性细胞死亡途径在肾癌中的研究进展
- Progress of Different Programmed Cell Death Pathways in Kidney Cancer
- 肿瘤防治研究, 2023, 50(5): 531-537
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(5): 531-537
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1100
- 收稿日期: 2022-09-21
- 修回日期: 2022-12-26
引用本文 |
2. 730000 兰州，甘肃省泌尿系统疾病重点实验室;
3. 730000 兰州，甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心;
4. 730000 兰州，兰州大学第一医院感染科
2. Gansu Provincial Key Laboratory of Urological Diseases, Lanzhou 730000, China;
3. Gansu Provincial Clinical Medical Center of Urological Diseases, Lanzhou 730000, China;
4. Department of Infectious Diseases, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China
肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新诊断的肾癌病例超过25万例，且在过去10年中，肾癌的发病率增加了约20%[1]，肾透明细胞癌(ccRCC)是最常见的病理亚型，常伴有高转移率和高复发率。随着对肾癌研究的不断深入，放化疗、细胞因子治疗、靶向治疗等均已应用于肾癌，但部分患者仍因对药物不敏感或耐受而死亡，同时还存在费用昂贵等弊端。因此进一步探究肾癌的发病机制，或将使更多的患者受益，同时为社会节省经济资源[2]。产生上述耐药情形可能是因为存在多种遗传和表观遗传的改变，这些改变的分子机制会影响启动和执行程序性细胞死亡(PCD)的复杂信号网络[3]。目前已发现多种PCD途径，包括细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、细胞焦亡以及铁死亡，各途径有相应的细胞形态学改变和生化特征，见表 1。不同的PCD方式按照不同的分子途径执行其细胞死亡的程序，研究PCD在肾癌发生发展中的作用以及他们的信号转导和调控通路可以为肾癌的早期诊断和靶向治疗药物的研发提供新的思路。
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细胞凋亡是最早被提出且最著名的PCD途径，其在机体生长发育和维持组织器官稳态方面具有重要作用。细胞凋亡可由两种信号通路触发：内源性线粒体途径(Bcl-2途径)和外源性死亡受体途径[4]。内源性线粒体途径主要受Bcl-2家族蛋白的调控，在细胞处于应激状态时，BH3-only蛋白(Bcl-2家族蛋白的成员)作为细胞凋亡的关键启动子，会呈现出转录或转录后层面的上调，促使Bcl-2效应蛋白BAX和BAK的活化，进而引起线粒体外膜透性化[5]，导致促凋亡IMS蛋白的释放，同时线粒体释放出的细胞色素c与促凋亡因子APAF1结合形成凋亡小体，导致Caspase-9以及下游的Caspase-3、Caspase-7的活化，引起数百种蛋白质的裂解，最终发生细胞凋亡[6]。外源性死亡受体途径主要是跨膜的死亡受体家族成员如肿瘤坏死因子(TNF)受体、Fas受体以及TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)受体DR4和DR5与其相应的配体结合而被激活[7]，这些家族成员具有细胞内死亡结构域，促进了诱导细胞凋亡的复合物形成，导致Caspase-8和下游Caspase-3、Caspase-7的激活，进而促使细胞凋亡[8]。
1.2 细胞凋亡与肾癌基于独特的细胞形态学特征和生化调控机制，细胞凋亡参与包括癌症在内的多种人类疾病的发生[9]。研究指出，细胞凋亡是对抗肾癌等多种癌症进展的重要防御机制[8]。Shahriyar等[10]发现在肾癌细胞中，溶酶体自噬抑制剂IITZ-01可以通过提高DR5的表达，进而增强TRAIL介导的细胞凋亡，从而控制肾癌细胞的生长，其研究还发现DR5的敲低可抑制TRAIL介导的细胞凋亡。Yuan等[11]研究表明五环三萜类化合物七叶皂苷在肾癌细胞中通过诱导G2/M细胞周期停滞和ROS生成以及通过内源性的线粒体途径调控Bcl-2基因表达进而诱导细胞凋亡。最近的研究表明，泛醌细胞色素c还原酶(UQCRH)在肾癌组织中的表达低于正常组织，UQCRH的低表达导致了细胞色素c释放的减少，进而通过内源性的线粒体通路介导的细胞凋亡减少，增强原发性肿瘤形成[12]。上述研究表明，目前针对肾癌的通过细胞凋亡途径的治疗，都试图通过内源性或外源性细胞凋亡途径诱导激活细胞凋亡分子，从而抑制肾癌细胞的进展，提示细胞凋亡在肾癌的治疗中具有巨大的潜力。同时，肾癌具有对放化疗不敏感和对靶向药物耐药的特性，我们推测其可能是肿瘤逃避细胞凋亡引起的。Bcl-2及其家族蛋白是通过调控细胞凋亡进行癌症化疗的重要靶标之一[13]。Venetoclax是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂[14]，其主要通过内源性途径诱导细胞凋亡，批准用于慢性淋巴细胞白血病、小细胞淋巴瘤及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病。同时，现有大量Bcl-2抑制剂(Navitoclax、Oblimersen、Obatoclax)或Bcl-2抑制剂联合其他抗肿瘤药物的临床试验正在进行[15]。
因此，细胞凋亡通路的异常在肾癌的发生发展中具有重要作用，以细胞凋亡相关分子为靶点的肿瘤治疗成为研究热点。需对肾癌细胞凋亡机制进行深入研究以及进行更多的临床试验，进而在肾癌治疗方面收获新的突破。
2 自噬 2.1 自噬的分子机制自噬广泛存在于真核细胞中，由多种特定的自噬相关基因(ATG)调控，是机体在长期进化过程中一种重要的PCD途径[16]。自噬主要通过以下两个途径进行调控：(1)依赖哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)途径，主要通过mTOR复合物1(mTORC1)发挥作用。mTORC1可抑制自噬启动激酶ATG1，从而抑制具有自噬作用的Ⅲ类PI3K，进而抑制自噬的发生。该途径包括PI3K-AKT-mTOR信号通路和AMPK-TSC1/2-mTOR信号通路，前者是指Ⅰ类PI3K在应激状态时被激活，磷酸化并激活Ⅰ类PI3K蛋白激酶B(AKT)，而磷酸化的AKT使TSC2反磷酸化，并使TSC1/2复合物不稳定，促进了其对下游mTORC1的活化，从而抑制自噬[17]；后者指在应激时，AMP活化的蛋白激酶(AMPK)被激活，活化的AMPK可使TSC2发生磷酸化，稳定TSC1/2复合物，而导致mTORC1失活，激活自噬[18]；(2)Beclin-1-Vps34途径，Beclin-1是细胞自噬的调控因子，其可以和Vps34型PI3K催化亚基形成复合物，影响其他细胞自噬蛋白定位到前自噬小体膜上的过程，进而调控细胞自噬[19]。
2.2 自噬与肾癌研究显示，自噬可能发挥促进肾癌和抑制肾癌进展的双重作用。自噬通过维持肿瘤细胞微环境的稳态而对肿瘤细胞起到保护的作用[20]，Fang等[21]研究发现肾癌细胞可以通过产生ASPL-TFE3融合基因而激活自噬，进而促进肾癌细胞对脂质和蛋白质的利用，使肾癌细胞逃避能量应激。该研究还发现同时针对自噬和mTOR轴的调控，比单一途径具有更强的抗增殖作用，进而指出同时调控自噬和mTOR轴是RCC一种新的治疗策略。Kuei等[22]研究发现肌醇单磷酸2(IMPA2)表达的下调通过激活mTOR信号通路进而抑制自噬流的形成，促进肾癌的生长和转移，进而得出结论IMPA2可能是指导使用mTOR抑制剂或自噬诱导剂在临床上治疗转移性ccRCC的生物标志物。Chai等[23]发现肾癌细胞中黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)表达降低，其通过增加自噬相关蛋白(Beclin-1, ATG-5, Bcl-2, LC3-Ⅱ)的表达来增强自噬活性，抑制肾癌细胞的增殖侵袭，进而指出AIM2可能一种是通过自噬途径对肾癌治疗的潜在靶点。索拉非尼是目前用于晚期肾癌的一线药物，Serrano-Oviedo等[24]发现，索拉非尼通过非依赖于ERK1/2途径抑制AKT/mTOR信号通路，增加肾癌细胞的自噬性死亡。Deng等[25]研究表明，青藤碱通过抑制PI3K/AKT/mTOR途径增加自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1的表达，促进肾癌细胞的自噬性死亡，进而抑制肾癌的进展。自噬的诱导剂和抑制剂对肾癌的治疗均具有巨大的潜力[26]，然而由于实验技术的一些局限性，在特定阶段肾癌细胞中的自噬状态尚不清楚，仍有很多问题亟待解决。
自噬相关基因及其调控因子在肾癌的进展中发挥重要的作用，因此，靶向调控自噬相关分子可能成为一种治疗肾癌的有效策略。然而，由于自噬对肾癌细胞的双重作用，这种策略的安全性仍需要进一步研究，诱导自噬的抗肿瘤药物更需要谨慎应用。
3 坏死性凋亡 3.1 坏死性凋亡的分子机制坏死性凋亡与细胞坏死具有部分相同的细胞形态学改变，不同点在于坏死性凋亡是一种基因调控的半胱氨酸蛋白酶(Caspase)家族非依赖性PCD方式，主要通过受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/3(RIPK1/RIPK3)介导的磷酸化信号通路激活混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)，MLKL磷酸化进而引起可寡聚化，寡聚化的MLKL可与脂质直接结合，使细胞膜被破坏，引起细胞坏死性凋亡[27]。其调控主要有以下两种途径：(1)死亡受体参与且和细胞凋亡通路密不可分的信号通路，肿瘤坏死因子(TNF-α)与其对应的受体(TNFR)结合后，TNFR1开始募集下游蛋白分子TNFR1相关的死亡结构域(TRADD)、RIPK1、细胞凋亡抑制蛋白(cIAPs)、肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)和线性泛素链组装复合体(LUBAC)形成复合体Ⅰ[28]。复合体Ⅰ中RIPK1发生多聚泛素化同时激活下游核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信号通路，抑制Caspase-8的激活，使细胞存活。若复合体Ⅰ募集TRADD、Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)、Caspase-8蛋白以及RIPK1组成复合体Ⅱa，复合体Ⅱa可促进Caspase-8的激活，进而发生细胞凋亡[29]；当Caspase-8活性相对较低或其被抑制时，RIPK1则募集并激活RIPK3，活化的RIPK3通过受体相互作用蛋白同型相互作用基序域(RHIM)募集MLKL形成复合物Ⅱb(又称坏死小体)[30]，进而使细胞发生坏死性凋亡。(2)无死亡受体参与的坏死性凋亡，RHIM在坏死性凋亡信号转导中起核心作用[31]，胞外的poly IC、dsRNA、病毒RNA和脂多糖(LPS)分别激活胞膜表面的TLR3和TLR4受体，募集含有RHIM域的接头分子TRIF，并在Caspase-8被抑制或其活性水平相对较低时，形成坏死小体，进而发生坏死性凋亡[32]。
3.2 坏死性凋亡与肾癌坏死性凋亡在癌症中也表现为促癌和抑癌的双重作用[33]，但涉及肾癌中的研究较少。Lamki等[34]研究表明，与低级别的肾癌细胞和正常肾小管上皮细胞相比，高级别的肾癌细胞中，RIPK1和RIPK3的表达增加，该亚群在用TNFR激动剂治疗后出现细胞死亡，通过诱导RIPK1和RIPK3的表达，进而激活MLKL使质膜形成通透性孔道，导致大多数肾癌细胞死于坏死性凋亡。同时，研究指出RIPK1和RIPK3抑制剂是RCC的新治疗靶点[35]。Zhao等[36]研究确定miR-381-3p是TNF诱导的各种癌细胞凋亡的抑制剂，同时发现在肾癌中，miR-381-3p的过表达通过抑制RIPK3和MLKL的活化来阻断TNF诱导的坏死性凋亡，进而得出miR-381-3p可作为坏死凋亡敏感度的生物标志物以及RCC的可能治疗靶点。Wang等[37]研究发现大黄素可以有效杀死肾癌细胞，其可能通过增加受体相互作用蛋白1(RIP1)和MLKL的磷酸化水平，同时增加ROS的积累，进而导致肾癌细胞的坏死性凋亡，这将有助于为肾癌的治疗开发新的治疗方法。Markowitsch等[38]研究发现在舒尼替尼耐药的肾癌中，中药紫草素改变了坏死性复合蛋白RIP1，RIP3和MLKL的表达和活性，进而使肾癌细胞坏死性凋亡。因此，紫草素可以作为治疗晚期RCC和耐药性RCC患者的选择。目前研究指出，越来越多的化合物和化疗药物会引发肿瘤细胞坏死性凋亡，其主要通过特异性激活肿瘤细胞的坏死性凋亡信号通路进而克服肿瘤细胞对诱导凋亡药物的耐药性，提高肿瘤的治疗效果[39]。
因此，在肾癌中诱导肿瘤细胞发生坏死性凋亡既可以为研发抗肿瘤药物提供新的靶点，又可以为肾癌治疗的增敏或者对克服传统的肿瘤治疗抵抗提供新策略，进而提高肾癌患者的生存率。同时，失控的坏死凋亡会引发不受控制的炎性反应，从而导致其他疾病的发生，在研究时也应引起重点关注。
4 细胞焦亡 4.1 细胞焦亡的分子机制细胞焦亡是近年来发现的一种依赖半胱氨酸蛋白酶(Caspase)家族的PCD途径，因常伴有强烈的炎性反应，故认为是机体一种重要的天然免疫屏障。细胞焦亡主要通过机体内的炎症小体来激活Caspase家族蛋白，使其可切割、激活Gasdermin蛋白，活化的Gasdermin蛋白转位到细胞膜上，破坏细胞膜的完整性并形成孔洞，导致细胞胞质外流，引起细胞焦亡[40]。细胞焦亡的调控途径分为经典细胞焦亡途径以及非经典细胞焦亡途径，经典细胞焦亡中，Caspase-1的前体蛋白可以通过接头蛋白(ASC)进而与模式识别受体(PRRs)相连，形成炎性小体，进而激活Caspase-1，导致细胞膜，释放生物活性IL-1β、IL-18等炎症因子，导致细胞死亡[41-42]。与细胞焦亡相关的PRRs包括模式识别受体1/3(NLRP1/3)、Toll样受体(TLR)和黑色素瘤缺乏因子2样受体(ALR)等[41]；而非经典细胞焦亡途径中，进入细胞的胞质脂多糖(LPS)可直接与Caspase-4/5/11结合，同时活化Gasdermin蛋白导致细胞膜溶解，进而发生细胞焦亡[43]。
4.2 细胞焦亡与肾癌目前认为细胞焦亡一方面可抑制肿瘤发生和增殖，另一方面可促成适合肿瘤细胞生长的微环境，从而促进肿瘤进展[44]。Tan等[45]研究表明溴结构域蛋白4(BRD4)在肾癌细胞中的表达水平显著上调，而细胞焦亡的相关因子Caspase-1和IL-1β降低；通过敲低BRD4的表达，激活Caspase-1的NIRP3和Caspase-1均显著增加，进而诱导细胞焦亡，抑制肾癌细胞的增殖和上皮细胞－间充质转化，因此，BRD4是RCC治疗的潜在靶点。Zhang等[46]的研究发现了在肾癌中调节细胞焦亡的4种调节因子AIM2、CASP5、NOD2和GZMB，且焦亡调节因子表达增强和肾癌预后不良有显著关联，其研究还发现焦亡调节因子能为肾癌的免疫治疗提供潜在价值。随后亦有研究证实AIM2在肾癌中是重要的细胞焦亡调节因子[47]。Wang等[48]研究发现肝X受体亚型(LXRα)可以通过抑制NLRP3的表达，进而抑制肾癌细胞的焦亡，促进肾癌细胞的转移，同时研究还发现LXRα表达升高与肾癌预后不良相关，简而言之，LXRα有可能成为肾细胞癌中新的预后生物标志物和治疗靶点。Chen等[49]研究指出熊果酸是一种天然化合物，其可以上调肾癌中的NLRP3，然后激活Caspase-1，最终引起细胞焦亡并抑制肿瘤生长。细胞焦亡通过增强免疫治疗的疗效成为抗肿瘤治疗的新途径[50]，目前研究显示多种化疗药物(阿霉素、放线菌素-D、博来霉素、顺铂等)可以引发癌细胞的细胞焦亡[51]，使细胞焦亡成为癌症治疗的新靶点。
基于前期研究，诱导细胞焦亡也为肾癌治疗提供新的思路；然而，细胞焦亡相关分子功能的复杂性使其在肾癌治疗的应用中面临着很大的挑战。深入细胞焦亡分子机制在肾癌中的研究，进行更多相关的临床试验，将对肾癌患者的诊治产生重要的影响。
5 铁死亡 5.1 铁死亡的分子机制铁死亡是一种铁依赖性的以细胞膜脂质过氧化产物的积累为主要特征的PCD途径[52]，其主要通过以下三种机制进行调控：(1)铁代谢紊乱：细胞内铁含量增加所致活性氧产生过多是细胞铁死亡的主要原因[53]，循环中的铁以Fe3+的形式存在并与转铁蛋白结合，它可以通过特定的膜转铁蛋白受体1(TFR1)转运到细胞核内，进而被还原为Fe2+，过氧化氢(H2O2)与Fe2+反应，产生具有强氧化性能的羟基自由基，这种反应被称为芬顿(Fenton)反应。增加铁摄入和减少铁消耗都可以通过Fenton反应增强细胞对氧化损伤和铁死亡的敏感度[54]；(2)脂质代谢紊乱：多不饱和脂肪酸(PUFAs)在双烯丙基位置的过氧化是促进铁死亡的关键步骤，铁依赖的脂质氧化代谢失调是铁死亡的中心环节[55]，长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)和溶血卵磷脂酰基转移酶3(LPCAT3)是调控磷脂膜中PUFAs合成和重塑的关键酶，抑制或缺乏可以增强细胞对铁死亡的抵抗[56]；(3)氨基酸代谢紊乱：谷胱甘肽(GSH)是细胞内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，半胱氨酸是合成GSH的关键底物，多数细胞使用谷氨酸-胱氨酸反转运体(System Xc-)从细胞外环境中获取胱氨酸，进而通过还原反应产生可用于合成谷胱甘肽的半胱氨酸，抑制System Xc-可剥夺细胞内的半胱氨酸，从而抑制GSH合成[57]。GPX4是一种硒蛋白，在机体中其可以GSH为辅助因子将脂质过氧化物还原为无害的物质，阻断细胞内的脂质过氧化反应，从而抑制铁死亡[58]。也有研究表明，SLC7A11的过表达可明显抑制细胞发生铁死亡，而抑制SLC7A11的表达能提高细胞对铁死亡的敏感度[59]。
5.2 铁死亡与肾癌铁死亡可能是一种天然的抗肿瘤机制，研究显示，在快速增殖的癌细胞中，铁的摄取和需求增强，细胞内铁水平增加[60]，进而对铁死亡更加敏感。Fuhrmann等[61]研究指出在肾癌中，低表达的NCOA4通过增加铁蛋白重链(FTH)和铁蛋白线粒体(FTMT)两种铁储存蛋白，这两种铁储存蛋白的增加而降低细胞内铁含量，进而可以抑制肾癌细胞的铁死亡。在Xu等[62]的研究中发现SLC7A11通过增强GPX4表达，进而抑制肾癌细胞发生铁死亡，促进肾癌的增殖，迁移和侵袭。Ye等[63]研究指出STEAP3基因在肾癌组织和细胞中的表达上调，同时还发现敲低STEAP3表达的肾癌细胞对铁死亡更敏感，进而抑制肿瘤生长，并且这种效应通过p53/xCT途径发生。Chu等[64]研究发现在肾癌细胞中通过沉默SUV39H1的表达，导致细胞内脂质过氧化物以及Fe2+水平显著升高，且引起了铁死亡，进而抑制肾癌细胞的增殖和肿瘤生长。以上的研究表明铁死亡调控的关键因子已成为肾癌治疗的新靶点。同时Yang等[65]研究表明，在肾癌细胞中的敲除TAZ基因抑制了erastin诱导的铁死亡，TAZ的活化状态可调节肾癌细胞对铁死亡的敏感度，敲除TAZ基因可引起上皮膜蛋白1(EMP1)表达下调，使肾癌细胞具有抑制铁死亡的能力，并降低了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)的表达，NOX4低表达赋予肾癌细胞铁死亡的抗性，同时它的过表达可增加肾癌细胞对erastin治疗的敏感度，erastin是最经典的铁死亡诱导剂(FIN)，在肾癌细胞中具有良好的抗肿瘤表现[53]。目前已经发现了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性或消耗GSH的Ⅰ类FIN，抑制GPX4活性的Ⅱ类FIN，消耗CoQ和GPX4的Ⅲ类FIN以及其他类型的FIN。同时，一些纳米材料也可以在肿瘤中诱导铁死亡[66]。这些FIN在癌症治疗中可能起到重要作用。
基于以上证据，我们推断铁死亡在肾癌中起着重要的作用，随着铁死亡在肾癌中研究的不断深入，能够找出更多的提高铁死亡敏感度的生物指标，进而发现新的铁死亡诱导剂，为肾癌的治疗和新药的研发提供新的方向。
6 总结及展望不同的PCD途径在肾癌的发生发展中处于不活跃或者抵抗状态，使得肾癌细胞无限制增殖，其主要通过调节参与PCD途径的蛋白质的表达或者调节蛋白质的活性来实现。因此，在肾癌中通过靶向干扰不同PCD途径调控的分子机制，进而诱导肾癌细胞发生PCD，这可为肾癌的治疗提供新的靶点，甚至提供一个更加精准的策略。随着对PCD方式不断地发现以及深入的研究，对于细胞死亡在肾癌中的作用亦在不断更新，这也为抗肿瘤药物的研发提供了新的线索。然而，依旧有许多问题亟待解决，如不同PCD途径在肾癌发生发展中的具体机制，不同PCD途径在肾癌中的交互作用机制，在肾癌治疗方面优先激活的哪一种PCD途径以及如何协同不同PCD途径对肾癌的抗肿瘤治疗作用等，均需要大量对具体分子机制、药物开发的基础研究和诱导PCD的抗肿瘤药物安全性和有效性的临床试验来探索和验证。
利益冲突声明：
所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献：
吴明哲：文献检索、论文构思及撰写
王富春：文献整理、论文修改
潘浩杰、周安安、肖喜：文献指导及校对、论文修改
田俊强：写作指导、论文修改及审阅
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