0 引言

肺癌是世界上发病率第二的恶性肿瘤，也是我国发病率和死亡率最高的癌肿，严重危害着人类健康，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌的85%^[1]。由于早期症状不明显，大多数NSCLC患者确诊时已是晚期，错过了最佳治疗时机，治疗上多局限于放化疗，预后较差，容易复发和转移，5年生存率低^[2-3]。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）、抗血管生成药物等药物的出现给晚期NSCLC患者带来了新的希望。

安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），可抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、SCFR等多个促血管生成的激酶，已于2018年获批用于晚期NSCLC的三线及以上单药治疗^[4-6]。卡瑞利珠单抗是一种国产ICIs，在NSCLC中表现出良好的抗肿瘤活性^[7]，但因易发生耐药，单药治疗的疗效往往有限^[8]，且关于三线治疗NSCLC的研究较少。免疫治疗响应与肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的免疫浸润状态有关，而抗血管生成药物除了参与TME中异常血管的重构、调节肿瘤免疫细胞浸润外，还能逆转TME的免疫抑制状态^[9]。两种药物联合可协同增效，理论上有较好抗肿瘤活性，本研究就此进行了观察。

1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）评分0~1分；（3）病理学或细胞学证实为NSCLC；（4）第八版TNM分期为ⅢB~Ⅳ期；（5）根据RECIST1.1评价标准至少有一个可测量病灶；（6）经一线及二线（包括化疗或靶向）治疗后进展或无法耐受治疗者。

排除标准：（1）合并其他部位原发的恶性肿瘤；（2）中央型肺鳞癌或既往有咯血病史、凝血功能异常、有控制不良的高血压、有出血倾向的血液病或心血管疾病、肝肾功能不全等；（3）一线二线治疗曾用过ICIs或抗血管生成药物者。

1.2 一般资料

根据上述标准，选取郑州大学第一附属医院在2019年5月至2021年5月期间收治的84例经二线治疗后进展的晚期NSCLC患者作为研究对象，收集并分析相关临床资料。采用回顾性分析的方法，依据三线治疗方案分组：观察组44例患者接受卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗，对照组40例患者接受单药安罗替尼治疗。两组患者年龄、性别、ECOG评分、吸烟史、临床分期、病理类型、有无脑转移、EGFR/ALK突变、PD-L1（TPS）表达水平等比较差异无统计学意义（P > 0.05），两组资料具有可比性，见表 1。

1.3 治疗方法

对照组给予盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团公司，国药准字H20180004），早餐前口服，每次12 mg，口服14天、停用7天，每21天为1个治疗周期。当患者不能耐受每日12 mg时，可逐渐减量至每天10 mg或8 mg，若仍不能耐受或出现病情进展则停药。观察组在对照组的基础上联合卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚公司，国药准字S20190027），静脉注射，200毫克/次，第1天使用，21天为一个周期。

1.4 观察指标

所有患者均以三线治疗开始前最近一次的影像学检查作为参考基线，根据CT、MRI、骨扫描、PET-CT等影像学检查或血常规、肿瘤标志物、电解质、肝肾功、甲功、凝血功能等实验室检查指标，于治疗后每2周期评价疗效，以RECIST1.1作为疗效评价标准。近期疗效在治疗2个周期后进行评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。并比较客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。远期疗效为无进展生存期（PFS），定义为从接受三线治疗开始到疾病进展或死亡、或出现严重不良反应致停药的时间。不良事件（adverse events, AE）根据CTCAE5.0版进行分级。

1.5 统计学方法

采用SPSS26.0软件进行统计分析。计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；定性资料用（n（%））表示，比较采用χ²检验或用Fisher’s精确概率检验法。用Kaplan-Meier绘制生存曲线，比较组间PFS用Log rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 近期疗效

观察组的ORR为29.55%（13/44），对照组为15.00%（6/40），差异无统计学意义（χ²=2.533, P=0.112）；但二者值差距较大，可能与本研究纳入病例数过少造成的偏倚有关。观察组的DCR为90.91%（40/44），对照组为85.00%（34/40），差异无统计学意义（P=0.508），见表 2。

2.2 远期疗效

观察组的中位PFS（7.0月，95%CI: 2.648~11.352）长于对照组（5.6月，95%CI: 4.724~6.476），差异有统计学意义（P=0.001），见图 1。

2.3 不良反应

观察组总AE发生率低于对照组，差异无统计学意义（77.27% vs. 87.50%, χ²=1.494, P=0.222）。且观察组各种AE发生率与对照组相比，差异均无统计学意义（P > 0.05），AE发生率较高的有骨髓抑制（61.36% vs. 47.50%）、乏力（50.00% vs. 67.50%）、消化道反应（43.18% vs. 40.00%）、高血压（22.73% vs. 37.50%）、口腔黏膜炎（20.45% vs. 17.50%）等，见表 3。观察组≥3级AE发生率与对照组相比差异无统计学意义（29.55% vs. 15.00%, χ²=2.533, P=0.112），见表 4。

3 讨论

近年来，NSCLC的发病率和死亡率不断升高，且预后较差，部分患者在接受一线二线治疗后仍出现明显进展，需要进一步接受抗肿瘤治疗^[6]。随着不同治疗机制药物联用的广泛推广，以及抗血管生成治疗和免疫治疗等新型治疗方式的不断涌现，所谓“去化疗”模式引起了人们的关注，二线治疗失败后的晚期NSCLC患者也有了更丰富的治疗方案选择，但目前NSCLC三线治疗仍没有标准的方案。因此如何让更多的晚期NSCLC患者获益是目前亟需解决的问题。

多项研究结果显示，免疫联合抗血管生成治疗有协同抗癌的作用，一方面抗血管生成药物可以逆转VEGF导致的免疫抑制，促使肿瘤血管正常化，促进抗原呈递和淋巴细胞的浸润迁移；另一方面，ICIs可以通过激活效应T细胞、上调IFN-γ的分泌，使肿瘤血管系统正常化，增强抗血管生成药物的作用^[10-11]，二者之间存在正反馈效应。还有研究证明，ICIs联合抗血管生成治疗能显著改善恶性肿瘤患者的预后。IMbrave150^[12]结果显示对初治的局部晚期或转移的HCC患者，阿特利珠单抗联合贝伐单抗比单用索拉非尼有更好的疗效（mOS: 未达到vs. 11.4月、mPFS: 5.7月vs. 3.2月），这与本研究结果（mPFS: 7.0月vs. 5.6月）一致，证实了联合方案的可行性。此外，美国一项Ⅱ期临床试验^[13]结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗非MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌的ORR为38.3%，中位DCR未达到，此联合方案也被批准用于非MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌的治疗，该研究同样证实了免疫联合抗血管治疗对恶性肿瘤的有效性。

有学者对免疫联合抗血管治疗在NSCLC中的有效性进行了探讨。一项信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗无突变晚期NSCLC的研究结果显示，ORR为72.7%、DCR高达100%，mPFS为15月（95%CI: 8.3月~未达到），提示联合方案治疗晚期NSCLC有很好的效果^[14]。本研究ORR为29.55%，DCR为90.91%，mPFS为7.0月，虽然低于上述结果，但也取得了明显效果，仍能说明免疫联合抗血管三线治疗NSCLC与一线治疗同样有较好效果。此外，一项队列研究结果表明^[15]，初治的晚期NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗，mPFS为9.3月。虽然本研究观察组的mPFS（7.0月）明显小于此队列研究，但考虑到三线治疗时晚期NSCLC患者的病情一般较重，对药物的耐受性也逐渐变差，且尽管本研究纳入的患者ECOG评分为0~1，但体力状态仍普遍认为较初治时差，综合考虑这些因素，可以认为免疫联合抗血管三线治疗NSCLC患者有较好的效果。而IMpower150研究结果^[16]显示：在所有入组的初治晚期NSCLC患者中，ABCP组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）相比于BCP组（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）有明显生存获益（mPFS 8.4月vs. 6.8月；mOS 19.8月vs. 14.9月，P < 0.05）；此外不同效应T细胞表达水平、不同的PD-L1表达水平、EGFR突变阳性、有肝转移等亚组分析中，ABCP组比BCP组有更好的生存获益。

在安全性方面，观察组总AE发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。各种AE以及≥3级AE发生率相比，两组之间差异均无统计学意义（P > 0.05），且在给予对症处理后大多可以得到缓解。值得注意的是反应性毛细血管增生（reactive capillary hemangiomas, RCHs）是卡瑞利珠单抗的常见不良反应^[17]，而在本研究中，观察组RCHs的发生率为9.09%，明显低于文献报道^[17-18]。可能原因是，卡瑞利珠单抗是通过调节VEGFR2等来刺激血管新生、促进血管瘤形成的，而安罗替尼恰恰可以有效地抑制VEGFR2，进而阻止了血管瘤的生成^[19]。RCHs、甲状腺功能减退等认为属于免疫治疗引起的相关不良反应，两组在该不良反应发生率之间差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究免疫相关不良事件发生率较低，可能原因为样本量较小或是早期轻度症状常不典型，临床工作中未能及时发现。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合安罗替尼三线治疗晚期NSCLC相比单用安罗替尼可延长患者的PFS，且安全性良好。但由于本研究是回顾性的队列研究，且样本量小，尚未对患者的总生存时间进行随访，所以是否标志着所谓“去化疗”模式的到来，仍有待进一步扩大样本量的前瞻性研究验证。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

张晓娟：选题设计、资料与数据收集、文章撰写和修改

岳冬丽：选题设计、数据收集

杨双宁、郝娜：数据收集

王丽萍、董文杰：指导选题与设计、指导文章写作与修改