0 引言

白血病占0~14岁儿童恶性肿瘤的36%，发病率位居首位^[1]。我国每年约有1.5万例15岁以下的儿童新发白血病^[2]，其中约80%为急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）。随着医疗技术的发展和治疗方案的演变，我国儿童ALL完全缓解率已达95%，5年以上长期无事件生存率（event free survival, EFS）达70%~80%，接近国际先进水平^[3]。儿童ALL对化疗和放疗都非常敏感，治疗效果远远好于成人。虽然近年来出现了一些新的治疗手段，如靶向药物和免疫疗法，但化疗仍然是儿童ALL最主要的治疗手段。现已公认治疗儿童ALL的化疗方案骨架是：诱导缓解、早期强化、巩固、延迟强化与维持治疗，以及髓外白血病预防性治疗^[3]。虽然儿童对化疗药物的耐受性比成年人好，但由于儿童处于生长发育的特殊阶段，更易受到化疗药物的损害，有些药物甚至有远期不良反应^[4]。因此，儿童ALL幸存者远期躯体功能状态和生活质量是一个需要关注的课题。

肿瘤幸存问题及康复服务（cancer survivorship care）的理念起源于美国，特指在肿瘤根治治疗后提供复查监测、长期随访、心理社会支持、物理康复及整合医学支持的部门或医疗团队。2005年，美国医学研究所发布了题为《从癌症患者到癌症幸存者——转型中的迷失》报告，概述了对肿瘤康复的10项建议^[5]，被认为是肿瘤康复领域的里程碑。尽管自报告发布以来，白血病幸存者远期生存质量得到重视和提高，但儿童白血病康复工作仍有诸多不尽如人意之处，对儿童ALL临床治愈这一特殊群体的远期健康结局欠缺认识，相关研究深度和广度不足。本文拟从临床实用角度出发，描述一个相对全面的儿童ALL长期生存康复管理框架，并提出需要关注的方向，以期更好地提高ALL患儿的远期生存质量。

1 影响远期生存质量的不良反应或并发症 1.1 终身高受损

生长发育迟缓多见于接受颅脑放疗（cranial radiation therapy, CRT）的ALL患儿，尤其是4岁以前接受治疗的人群，部分研究认为女性患儿终身高受损程度比男性患儿严重，但结论尚未统一^[6]。其机制是下丘脑——垂体轴损伤导致获得性生长激素缺乏（growth hormone deficiency, GHD）。全身照射（total body irradiation, TBI）作为造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplantation, HSCT）预处理方案中的重要组成部分，除了引起获得性GHD，其对骨骺和骨皮质结构^[7]的破坏亦可导致骨骼生长障碍。单纯接受化疗的ALL患儿终身高受损不如接受CRT/TBI治疗的患儿明显，但身高普遍落后于正常同性别的同年龄儿童^[6]，提示在白血病治疗过程中，其他因素如白血病细胞组织浸润、感染、营养不良、糖皮质激素和化疗药物的应用等，可能对生长发育有长期影响。

1.2 心脏毒性

蒽环类抗肿瘤抗生素是儿童ALL治疗方案中十分重要的一类药物，临床上以柔红霉素为代表。目前关于蒽环类药物心脏毒性的研究已较为透彻，心肌损伤机制与氧自由基、钙超载、线粒体损伤、能量代谢障碍、铁离子代谢紊乱等相关，迟发性心脏毒性反应在化疗结束后数年甚至十多年后发生，表现为心肌病、心律失常、充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）等^[8]。蒽环类药物的心脏毒性具有剂量累积性，药物累积剂量 < 500 mg/m²的患者CHF的发生率≤10%，而 > 600 mg/m²的患者发生CHF的概率约36%^[4]。即使低剂量应用蒽环类药物也可能引起心脏毒性，没有绝对的药物安全剂量能避免晚期心脏损害的发生，基于遗传学背景的个体敏感度可能较重要^[9]。

1.3 内分泌异常

儿童ALL治疗后的内分泌系统并发症较普遍，远期可出现下丘脑—垂体—靶腺体（甲状腺、肾上腺、性腺）功能障碍，以及机体代谢状态改变。白血病本身、放疗、化疗、免疫治疗和手术都可能导致上述并发症的发生。CRT可以引起垂体萎缩和功能减退，导致一种或多种垂体激素（生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、泌乳素）缺乏，常见于接受≥18 Gy CRT剂量的患者，但在接受12 Gy CRT剂量的患者中也有报道^[10-11]。由于甲状腺细胞处于代谢活跃状态，对化疗药物和放射线敏感，即使暴露于10 Gy CRT或TBI，甲状腺功能异常的风险仍然存在，临床上可表现为甲状腺功能减退或亢进，以原发性甲状腺功能减退症较为常见^[12-13]。某些化疗药物的应用（如博来霉素、环磷酰胺）可能增加甲状腺功能减退的风险^[12]。已有大量研究报道，在曾接受化疗和（或）放疗的癌症幸存者中观察到性腺功能受损，导致生育能力暂时减弱或永久丧失^[14-16]，其中烷化剂属于生殖腺毒性高风险药物（不孕不育风险 > 80%）^[16]。白血病细胞睾丸浸润也可能损害睾丸生精功能，使得精子数目减少、形态异常、活力低下^[17]。左旋门冬酰胺酶（L-asp）用于儿童ALL缓解期的诱导治疗，L-asp对胰岛β细胞有直接毒性作用，破坏β细胞结构和功能，使胰岛素合成和释放减少，导致机体糖代谢紊乱。Mohn等^[18]对32例治疗结束1年以上的儿童ALL患者行口服葡萄糖耐量测试（oral glucose tolerance test, OGTT），发现其中22例（69%）存在早相胰岛素分泌受损，9例发生糖耐量受损，1例符合糖尿病诊断标准。L-asp与糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）联合应用会使患糖尿病的风险明显增加^[19]。

1.4 超重或肥胖

超重或肥胖在儿童ALL治疗结束后第1个5年的发生率约40%，第2个5年的发生率为29%~69%，治疗结束≥10年的ALL幸存者发展为超重或肥胖的概率为34%~46%^[20]。CRT、GCs、女性、确诊时年龄小、活动减少均是日后发生肥胖的危险因素^[4]。CRT在肥胖的发生、发展中的可能机制：损害下丘脑食欲调控网络，导致进食行为增加；垂体分泌生长激素（GH）不足，导致身体脂肪分解和蛋白质合成减少。儿童时期肥胖会增加患性早熟以及成年后患代谢综合征和心脑血管疾病的风险。

1.5 骨质减少/骨质疏松症

多数研究认为，从确诊至ALL治疗结束20年后仍可监测到骨矿化密度（bone mineral density, BMD）减低。疾病本身是引起骨质疏松的主要危险因素，ALL患儿骨髓腔内大量白血病细胞增生、浸润和破坏邻近骨组织，致使骨质流失。初诊儿童ALL病例中约16%发生非创伤性椎体骨折，好发于T12~L2（31%）和T6~T7（24%）^[21]。GCs是儿童ALL一线治疗的基石药物，在诱导缓解期的作用最为突出。GCs一方面可促进成骨细胞凋亡和抑制破骨细胞凋亡，破坏成骨与溶骨的动态平衡，加快骨质流失；另一方面通过增加肾脏钙排泄，减少肠道钙吸收和肾小管对磷酸盐的重吸收，导致钙沉积障碍^[22]。治疗过程中长时间和反复使用大剂量GCs显著增加骨折的风险，甚至引起骨缺血性坏死^[22]。甲氨蝶呤（MTX）、放射治疗以及治疗期间活动减少、低钙饮食、维生素D代谢紊乱均可能促进骨质疏松的进一步发展^[21]。

1.6 神经肌肉系统损伤

长春新碱具有神经毒性，可引起周围性、进行性（从远端到近端）和对称性神经损伤。Tay等^[23]随访101例结束化疗2年以上的ALL患儿（随访2.0~10.3年），根据临床症状体征和电生理综合诊断标准，队列中有15.8%的幸存者存在长春新碱导致的周围神经病变（vincristine-induced peripheral neuropathy, VIPN）。VIPN远期表现有足趾背屈、踝关节背屈和外翻差，可发展为马蹄内翻足畸形。GCs应用于少数敏感个体引起大量Ⅱ型肌纤维萎缩时可能发生GC性肌病，主要表现为肌肉萎缩、肌无力，地塞米松比泼尼松更易诱发。

1.7 神经心理及社会适应性

CRT和（或）鞘内化疗是引起认知功能受损的危险因素，尤其是年龄较小的患儿。生命早期CRT导致的脑损伤使得认知储备下降，随着年龄的增长，ALL幸存者有记忆障碍或早发性痴呆的风险；而仅接受化疗的患者20%~40%治疗结束后存在注意力和任务处理速度下降^[4]。MTX中枢神经系统损害呈剂量依赖性，静脉注射剂量 > 1 g/m²的幸存者容易出现认知功能受损；静注MTX累积剂量每增加1 g/m²，任务处理速度受损的风险增加3%^[24]。鞘内化疗患者远期有组织形态学和脑功能改变的风险，影像学表现有脑组织钙化灶、高密度影、脑室扩大、治疗相关性脑白质病等^[25]。

儿童时期生活环境、人际关系的变化在一生的心理发展中占据十分重要的位置。白血病漫长、艰难的治疗过程限制了患儿的活动与社交，治疗期间错失上学机会以及反复经历疼痛，很大程度上影响了患儿神经心理和社会适应性的发育，可能出现学习能力不同程度受损、语言表达能力下降、行为异常，以及抑郁倾向、焦虑情绪、睡眠障碍、自我意识降低等问题。几乎所有白血病患儿都会反复经历疼痛，包括原发病导致的疼痛（白血病细胞增生、浸润引起骨关节疼痛）、治疗不良反应或并发症导致的疼痛（口腔溃疡痛、缺钙性骨痛、静脉炎等）以及有创操作导致的疼痛（骨穿、腰穿、扎针、抽血、放置引流管等）。参与痛觉传递的辣椒素受体（TRPV1）广泛分布于哺乳动物的感觉神经纤维，在皮肤、内脏黏膜、脊髓、大脑等多种组织器官中均有表达^[26]。慢性疼痛状态下，TRPV1重复活化引起神经网络中疼痛相关区域（脊髓背角、海马、扣带回等）突触长时程增强（LTP），是疼痛记忆形成的基础。生命早期疼痛记忆效应对儿童神经心理发育的影响以及干预措施有待临床和科研工作者深入探究。

1.8 第二肿瘤

儿童时期有恶性肿瘤病史的幸存者发生第二肿瘤的风险比正常同龄人高6~12倍，ALL患儿第二肿瘤发生率为1%~11%^[4]，与治疗方案及随访时间密切相关。遗传素质、化疗药物（蒽环类、依托泊苷、烷化剂）、放射治疗以及原始细胞生物学特征是继发第二肿瘤的危险因素。儿童ALL幸存者第二肿瘤的好发部位是皮肤（43%）和中枢神经系统（31%）^[27]，以基底细胞癌、黑色素瘤、脑膜瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、甲状腺瘤等较为多见。虽然第二肿瘤是儿童ALL的严重不良健康结局，但多数调查结果认为晚期发生的第二肿瘤多为良性或低度恶性。

2 随访监测

鉴于上述远期不良反应或并发症，儿童ALL治疗结束后保持长期、定期随访和监测尤为重要。目前各中心的随访监测方案不尽相同，但大多数采取的方案是：治疗结束后第1年每3个月复查1次，第2~5年每半年复查1次，之后每年复查1次，特殊病例根据实际情况灵活掌握。随访监测主要包括两个部分内容：（1）对疾病本身的监测，根据ALL的临床危险度分型及治疗方案的不同，基于诊疗指南结合患儿自身情况，选择需要复查的项目，并帮助患儿建立长期随访监测计划；（2）对治疗不良反应与并发症的监测，包括躯体功能、心理状况等，以帮助患儿恢复日常生活和促进健康的生活方式。

英国医学对肿瘤患者康复的全面评估包括身体、心理、社会、精神和经济5个方面。评估者从以上5个方面施行主观评估，根据患者的需求可以运用个别或综合的癌症患者康复评估量表协助完成整体的评估。近年来，适用于成人肿瘤幸存者的康复评估量表得到逐步推广和验证，但因儿童生长发育的特殊性以及不同国家存在社会经济文化差异，我国用于评价白血病儿童生存质量的量表目前处于初步研制阶段，仍需进一步检验其信效度^[28]。因此，随访过程中可以根据实际情况选择已运用成熟的心理评估、营养评估、体能评估、疼痛评估和生活质量评估客观量表辅助判断。康复评估是一个持续的过程，需根据患儿不同阶段健康状况的评估结果相应地修改康复计划。

3 综合康复 3.1 生长激素治疗

CRT/TBI导致的获得性GHD给予重组人生长激素（rhGH）治疗能明显改善白血病幸存者的身高增长，但因全脑全脊髓放疗或骨骺放射性损伤导致的矮身材对rhGH治疗效果不明显^[29]。rhGH替代疗法除了改善ALL幸存者的线性生长速度和终身高，对改善身体成分（增加瘦体重、减少脂肪量）、肌肉功能和活动水平也有帮助。目前尚无证据表明生长激素治疗会增加新发肿瘤或肿瘤复发的风险，但伴有严重的肥胖症、未控制的糖尿病、未控制的严重睡眠呼吸障碍、活动性肿瘤、活动性精神病的患者禁忌使用rhGH^[30]。

3.2 心脏毒性监测

由于蒽环类药物导致的心脏毒性通常呈进展性、不可逆性，早期预防和长期监测尤为重要。心电图、超声心动图、心肌酶谱检测是目前临床常规检查项目，可应用于随访过程中对心脏毒性反应的监测。因蒽环类药物引起的CHF或心肌病常伴有快速型心律失常，临床上通常使用β受体阻滞剂治疗蒽环类药物引起的心衰^[8]。在定期心功能监测下，基于ALL幸存者的运动能力评估结果（Peabody运动发育量表）制定运动处方，加强有氧运动，有助于改善患儿的心肺功能。

3.3 生育力保持

睾丸激素或卵巢激素水平低下的患儿可以采用性激素替代治疗，以维持青春期第二性征的发育，且有利于骨质减少/骨质疏松症的康复。美国临床肿瘤学会制定的癌症患者生育能力保存指南里提到适用于肿瘤患者保持生殖功能的方法有：放疗时生殖器官遮挡、应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）等预防措施，以及生殖细胞冻存、睾丸或卵巢组织冻存等手段。但适用于青春期之前发病的ALL患儿生育力保存方法有限，生殖干细胞（germline stem cells, GSCs）以外的其他来源自体干细胞（如脐带间充质干细胞）转分化为生殖细胞是本课题组目前的研究方向，有望成为生殖细胞耗竭无GSCs的恶性肿瘤患儿生育力保存的种子细胞。

3.4 体重管理

ALL患儿在疾病不同治疗阶段和化疗前后体内的能量与物质代谢，以及人体组成成分均发生很大程度的变化^[31]，因此，长期体重管理的营养咨询应从确诊早期开始。随访期间定期监测身高、体重和BMI，并记录生长曲线（婴儿期每月1次，2至6岁2~3个月1次，此后在整个儿童期至少每年2次），以便早期识别和干预超重。成年期每年至少两次的体重监测也很重要。对于发展为超重或肥胖的儿童，膳食管理和教育十分重要，包括制定严格的膳食和小吃时间表并限制份量。运动是改善身体成分、减少多余体脂和增加瘦体重的有效方法，治疗结束后应尽早建立常规的日常身体活动，根据体力恢复情况逐步增加每天的运动时间。

3.5 促进骨矿化

BMD应重点检测T6~T7和T12~L2，因这些椎体最易受ALL影响发生骨折。患者的功能活动度可以通过定时上下楼梯（timed up and down stairs, TUDS）、定时起身和走动（timed up and go, TUG）进行测试^[32]。根据测试结果确定运动频率、强度、时间和类型，教会患儿掌握合适的运动方法。对于BMD低下的患儿，需注意在促进骨矿物质沉积和减少负重活动的干预之间取得平衡。运动治疗过程中注意监测维生素和矿物质的摄入量，特别是维生素D和钙，并根据需要给予强化补充。

3.6 运动康复

患者的肌肉耐力评估可以通过TUDS和9 min跑-走测试进行评估^[33]，四肢和背部的力量变化可以用测力器测量。适用于神经肌肉系统损伤患儿的运动类型有：（1）有氧运动：如走路、跑步、蹬脚踏车、游泳等，使用大肌肉群进行长时间、有节奏活动；（2）抗阻训练：如重力练习、抗阻练习器；（3）负重功能练习：如坐-站练习，着重训练主要肌肉群；（4）柔韧性练习：进行主要肌群的伸展和关节活动度练习，尤其注意由类固醇药物、辐射或手术引起的关节或肌肉的受限部位。ALL幸存者还应该得到一些适合于校园活动类型或日后从事工作的训练，为更好地适应学校集体生活或今后社会职业做准备。

3.7 心理康复

儿童ALL总疗程2.0~2.5年，治疗期间错失受教育机会，疗结后应尽早恢复上学，对于学习能力滞后的儿童提供适当的个性化教育。认知功能受损或注意力缺陷的儿童应接受早期干预，包括物理因子治疗、作业和言语治疗、社交技能培训等。随访过程中注意早期发现情绪障碍、行为和精神问题，通过家庭教育指导进行适当干预，必要时精神心理专科医师介入诊治。认知行为治疗和艺术心理治疗是应用于儿童癌症的心理治疗方法，前者对抑郁障碍、焦虑障碍、应激障碍、进食障碍、失眠等有明确的治疗效果，后者可以达到缓和情绪冲突、解决行为问题、统合人格等治疗目标。

4 总结与展望

进入21世纪后，我国疾病模式由过去的传染病模式发展为慢病模式，这一客观情况要求长期存在的“重医疗、轻预防、轻康复”医疗模式，向既重治疗，更要重预防、重康复的方向发展。白血病是儿童肿瘤中最常见的恶性疾病，随着诊疗技术的进步，虽然长期无事件生存率得到提高，但疾病本身及其治疗造成的功能损伤或障碍是永久性甚至可能呈进展性，治疗结束后的长期随访和康复是目前的薄弱环节，白血病幸存者热切需要专业化的康复服务。康复服务的提供者为多学科协作团队，包括临床医师、护士、物理治疗师、临床营养师、心理治疗师、社会工作者等，目的是帮助白血病儿童在与肿瘤抗争、共存、康复的过程中获得更好的生活质量与和谐的身心状态，并且提供必要的人文支持、社会福利保护，使这部分人群最大限度地恢复生活和劳动能力，更好地融入社会。

目前，世界各地区肿瘤康复发展不平衡，美国最为发达，欧洲和日本次之，我国则较为落后。社会群众和医务工作者对生物—心理—社会医学模式、健康及生存质量的概念认识和理解不足，专门机构和专业人员数量不足，多学科合作机制不健全，导致我国肿瘤康复工作进展缓慢。现有的肿瘤康复相关研究及工作重点多为实体瘤患者，关注群体局限，肿瘤幸存者生存质量评估量表尚未在儿童白血病中普及运用，康复措施有效性评估缺乏大样本、多中心、高质量的研究。以循证医学为基础，建立全面随访、多学科协作、个体化干预的管理体制，搭建精准康复平台，减轻白血病及其治疗导致的不良反应和并发症可能给患儿造成的生理、心理负担，提高个体生存质量。儿童白血病康复是一项大有可为的事业。

作者贡献：

陈福宜：资料收集、文章撰写

吴婕翎、马廉：资料获取、分析指导文章修改