2022, Vol. 49
脑胶质瘤新型治疗方案研究进展
本刊由国家卫生和计划生育委员会主管，湖北省卫生厅、中国抗癌协会、湖北省肿瘤医院主办。
文章信息
- 脑胶质瘤新型治疗方案研究进展
- Progress of Novel Treatment Options for Glioma
- 肿瘤防治研究, 2022, 49(6): 505-513
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2022, 49(6): 505-513
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2022.21.1514
- 收稿日期: 2021-12-27
- 修回日期: 2022-03-24
引用本文 |
张剑宁, 刘聪为. 脑胶质瘤新型治疗方案研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2022, 49(6): 505-513.
ZHANG Jianning, LIU Congwei. Progress of Novel Treatment Options for Glioma[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2022, 49(6): 505-513.
脑胶质瘤新型治疗方案研究进展
100853 北京，解放军总医院第一医学中心神经外科医学部
摘要: 脑胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有较高的复发率和死亡率，单纯依赖手术切除难以根治，必须采用综合治疗方法。随着分子和免疫学研究的发展，以脑肿瘤电场治疗、靶向治疗和免疫治疗为代表的新型治疗方法逐渐增多，并且取得了一些新的进展，本综述旨在介绍近年来脑胶质瘤治疗领域的重要成果及对未来发展方向的展望。
关键词:
脑胶质瘤 靶向治疗 免疫治疗 电场治疗
Progress of Novel Treatment Options for Glioma
Department of Neurosurgery, The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Abstract: Glioma is the most common primary malignant brain tumor with high recurrence and mortality rate. It is difficult to cure only relying on surgical resection, and comprehensive treatment options must be adopted. With the development of molecular and immunological research, novel therapy options represented by tumor-treating fields, targeted therapy and immunotherapy for glioma are gradually increasing, and some new progress has been made. This review will present the important achievements in the treatment of glioma in recent years and prospects for the future development.
Key words:
Glioma Targeted therapy Immunotherapy Tumor-treating fields
0 引言
胶质瘤是成人最常见的原发性颅内恶性肿瘤，单纯依赖手术切除难以根治，即使使用手术切除、放疗和化疗联合治疗，部分肿瘤患者预后仍较差，肿瘤复发率高[1]。在2021年世界卫生组织WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中，低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）包括CNS WHO分级1~2，高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）则包括CNS WHO分级3~4，LGG占成人中枢神经系统原发性肿瘤的6%，预后较好。胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）为WHO 4级，是最具侵袭性、恶性程度最高的原发性脑肿瘤，5年生存率仅为5%[2]。因此，迫切需要有效治疗胶质瘤并显著降低死亡率的新方法。
1 胶质瘤分类诊断新进展随着技术发展，分子诊断技术已成为胶质瘤非常重要的检查手段。2021年世界卫生组织发布了CNS肿瘤分类第五版（WHO CNS5），在这一版中加入了分子诊断，这是与2016年WHO CNS分类最显著的区别，凸显了分子诊断在胶质瘤诊疗中的重要地位，是目前胶质瘤命名和诊断的国际标准[3]。WHO CNS5将胶质瘤分为4大家族：（1）成人型弥漫性胶质瘤；（2）儿童型弥漫性低级别胶质瘤；（3）儿童型弥漫性高级别胶质瘤；（4）局限性星形细胞胶质瘤。在2016年WHO分类中，异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型弥漫性星形细胞瘤分为3种不同的肿瘤类型：弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。然而在WHO CNS5中，所有IDH突变型弥漫性星形细胞肿瘤被认为是单一类型（星形细胞瘤，IDH突变型），在此基础上被分级为CNS WHO 2、3或4级[3]。IDH野生型GBM则为GBM的单一类型，如果存在微血管增生或坏死、TERT（端粒酶逆转录酶）启动子突变或EGFR（表皮生长因子受体）基因扩增或+7/−10染色体拷贝数变化，则应在IDH野生型弥漫性星形胶质瘤的背景下诊断IDH野生型GBM[3]。这种以特定分子为标志物的分类方法体现了分子诊断在脑胶质瘤中的重要性。
除IDH状态外，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化也被认为是胶质瘤非常重要的预后生物标志物。在30%~50%的IDH野生型GBM患者中，伴随MGMT启动子甲基化可能会表现更好的预后及治疗反应[4-5]。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（CDKN2A）位于9号染色体短臂（p21.3），大量研究表明，CDKN2A的缺失与胶质瘤的总生存期、无进展生存期显著缩短密切相关[6-7]。在儿童胶质瘤患者中，H3F3A基因变异则是预后不良的重要标志物[8]。因此，脑胶质瘤的治疗很大程度上依赖于分子诊断和分类，它们在提高诊断准确性、确定预后和预测治疗反应方面均发挥至关重要的作用，这也是未来肿瘤诊断和治疗的趋势。
在检测方法上，二代测序技术结合拷贝数阵列分析已经广泛应用，由于其阈值较低，所以对于任何类型肿瘤的诊断都有价值，特别是在弥漫性胶质瘤和胚胎肿瘤的诊断中效果理想[9]。近年来，利用全基因组甲基化图谱分析确定整个基因组的DNA甲基化模式已经成为一种CNS肿瘤的新分类方法，是脑和脊髓肿瘤分类的有效辅助手段。但是仍有一些技术问题需要进一步完善，因此还不单独用于肿瘤类型或亚型分类，需要与其他诊断技术（如组织学、免疫组织化学）共同使用[10]。随着分子诊断技术的不断进步，相信未来会有越来越多的技术方法用于胶质瘤的诊断，胶质瘤的诊断、预后和疗效判断将更加精准。
2 胶质瘤治疗新进展近年来，对于脑胶质瘤的治疗新进展主要集中在肿瘤电场治疗、靶向治疗和免疫治疗等方面。由于恶性肿瘤在发病机制方面存在共同的信号通路或靶点，因此异病同治也是脑胶质瘤治疗的趋势之一。
2.1 肿瘤电场治疗目前，肿瘤电场治疗（tumor-treating fields（TTFields）已批准应用于新诊断和复发GBM的治疗[11]。它通过可佩戴的头皮装置将低强度的交变电场传递到肿瘤，起到抗有丝分裂的作用，选择性地抑制肿瘤细胞分裂，而对静止细胞没有影响。近年来，对肿瘤电场治疗的研究取得突破性进展。研究发现TTFields会改变肿瘤细胞膜结构，增加其通透性[12]。大鼠实验证明，低频TTFields（100 KHz）可以改变血脑屏障（BBB）的完整性，血脑屏障通透性的增加可使药物直接进入大脑[13]。利用TTFields打开血脑屏障并随后恢复，可作为治疗脑肿瘤等中枢神经系统疾病的临床给药途径。随着临床前和临床研究的推进，基于TTFields的鸡尾酒疗法在GBM治疗中显示出巨大的潜力和前景。一项试点研究（NCT03780569）验证了将TTFields与初始放疗和TMZ治疗相结合在初次诊断的GBM患者中的可行性和安全性。80%的患者中位无进展生存期为8.9个月，局部皮肤并发症较轻[14]。基于TTFields影响癌症免疫的机制，许多研究人员正在探索这两种疗法的联合效果。在初次诊断的GBM患者中，帕博利珠单抗联合TTFields+TMZ维持治疗可以激活适应性免疫，提高疗效[15]。然而，TTFields治疗的GBM患者平均生存时间仍低于两年。在一项随机Ⅲ期临床试验EF-14中，695例新诊断的GBM患者在放疗后进行TTFields治疗加替莫唑胺化疗，结果显示MGMT甲基化亚组和非甲基化亚组患者的总生存期和无进展生存期均延长，且生活质量没有受到影响[16-17]。PTEN是一种在GBM中频繁变异的肿瘤抑制基因，研究发现TTFields治疗可使PTEN突变型复发性GBM的进展后生存率显著提高[18]。因此，探索可以支持和预测TTFields治疗反应差异的分子机制将有助于阐明TTFields的作用机制，从而确定可最大获益的GBM患者。
细胞自噬被认为与TTFields治疗有关，自噬在癌细胞中的作用机制错综复杂，在肿瘤形成的早期阶段，自噬发挥抑癌作用。此外，自噬在肿瘤化疗耐药性和放疗抵抗中起着重要作用[19]。研究发现，对GBM进行TTFields治疗时，通过miR-29B-Akt2-mTOR轴激活细胞自噬，抑制自噬相关蛋白Beclin1与Atg5表达可显著恢复TTFields诱导的细胞死亡数量，这表明自噬是TTFields触发细胞死亡的关键途径[20]。哺乳动物雷帕霉素靶点复合体1（mTORC1）作为最为人所知的自噬调控因子，在营养缺乏的条件下，mTORC1表达被AMPK抑制，导致细胞自噬[19]。然而研究发现人胶质母细胞瘤细胞系U87-MG经TTFields处理后，细胞中自噬通量水平的增加与自噬主要调控因子mTOR活性降低无关。这表明不同细胞会以不同的作用机制响应TTFields。另有研究表明，TTFields治疗可促进胶质瘤的自噬，其依赖于AMPK激活，AMPK或自噬相关蛋白7（ATG7）缺失则会抑制TTFields对自噬的上调，并使胶质瘤细胞对治疗敏感，这表明胶质瘤细胞利用自噬作为TTFields的抗性机制[21]。与单独进行TTFields治疗或自噬抑制剂氯喹治疗相比，TTFields+氯喹联合治疗会导致肿瘤细胞生长呈剂量依赖性显著降低。因此，自噬在TTFields治疗效应中的作用仍需进一步研究。
为优化TTFields对GBM的疗效，陈凌等[22]使用GBM的体外和体内模型研究了各种TTFields范式的癌细胞杀伤效应。研究发现，最佳频率、强度和输出模式下的肿瘤电场治疗在体外显著抑制原发性GBM细胞的活力、增殖和侵袭性，而与细胞的不同遗传特性无关。此外，随机序列输出模式在体内对GBM具有相当大的抗癌作用。对于电场治疗，应根据患者个体情况优化治疗参数，以达到最佳疗效，减少不良反应。TTFields在GBM中的应用值得进一步研究。
近期一例病例报告发现[23]，利用TTFields治疗间变性星形细胞瘤，可延长患者的无进展生存期，并延缓其向GBM的病理升级。此外，联合TTFields和化疗可能有助于降低病理升级的风险。TTFields治疗目前仅被批准用于成人GBM，然而有研究报道，一例3岁儿童弥漫性中线胶质瘤患者接受TTFields+替莫唑胺联合治疗是可行且安全的[24]。未来的胶质瘤临床试验正在研究越来越多的联合疗法，以探索与TTFields的潜在协同效应。希望这些研究有助于将新的治疗策略转化为临床实践，从而改善胶质瘤患者群体的预后。
2.2 靶向治疗靶向治疗是近年来发展最快的恶性肿瘤治疗方法之一，由于肿瘤存在异质性，因此需要根据不同肿瘤类型采用不同的靶向治疗策略，大致分为靶向单一途径和靶向多个途径（可能是互补途径）[25]。Vorasidenib（VOR; AG-881）作为一种口服的、强效的IDH1/2突变型抑制剂，用于治疗残留或复发的2级胶质瘤（少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤）伴IDH1或IDH2突变（NCT04164901）的患者，目前正在Ⅲ期临床试验中。此外，类似的药物也在研究中，其中包括针对复发IDH1突变型胶质瘤的口服药IDH1抑制剂olutasidenib，目前正在进行Ⅰb/Ⅱ期研究[26]。D-2-羟基戊二酸抑制剂是突变型IDH1的产物，作为低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）的一种新治疗方法，尚在探索中（NCT03343197）。目前研究表明，虽然IDH1突变是胶质瘤发生的重要驱动因素，但其作为直接治疗靶点的效用可能并不理想。
厄洛替尼（Erlotinib）是一种EGFR靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），其在GBM的体外实验结果理想。目前，对复发性GBM的Ⅱ期研究为单一疗法（NCT00337883）和联合其他疗法（NCT00039494、NCT00445588、NCT00525525、NCT00335764）。在初次诊断的GBM（NCT00187486、NCT00720356）中也进行了评估。但几项临床试验结果尚未证实其有效，未能提高GBM患者的生存率。厄洛替尼和雷帕霉素联合治疗儿童LGG，患儿耐受性良好，然而一些患者疾病稳定期延长，特别是1型神经纤维瘤病（NF1）患者[27]。使用卡铂和长春新碱联合治疗可使NF1引起的LGG患者的无进展生存期、总生存期延长[28]。司美替尼（Selumetinib）在NF1相关LGG儿童患者中被证实具有很好疗效[29]。mTOR抑制剂依维莫司有望用于治疗复发性/进展性NF1相关LGG[30]，然而大多数复发性LGG患者在依维莫司治疗期间表现出高度的疾病稳定性，肿瘤血管改变与mTOR抑制剂的抗血管生成作用一致[31]。这些结果支持依维莫司治疗LGG的进一步研究。
另一种EGFR抑制剂吉非替尼（Gefitinib）的Ⅱ期试验已证实其对部分复发性GBM患者具有活性。然而，与替莫唑胺（TMZ）治疗相比，大多数患者在复发初期的生存率更差[32]。虽然EGFR靶向抑制剂已成功治疗EGFR突变型肺癌，但是对于GBM的治疗并没有达到预期疗效，根本原因在于GBM中的EGFR突变发生在细胞外区域，而肺腺癌中的EGFR突变发生在激酶区域。GBM中EGFR外显子2-7的特定缺失，例如EGFRvⅢ，使TKI对GBM无效[33]。EGFRvⅢ改变了EGFR的胞外结构域，使蛋白质具有组成活性。EGFRvⅢ多肽疫苗Rindopepimut在临床前模型和早期试验中显示了治疗效果[33]。然而，在一项Ⅲ期研究中，在标准治疗中加入Rindopepimut未能改善新诊断的EGFRvⅢ阳性GBM患者的总生存期[34]。因此需要进一步研究评估EGFR抑制在治疗EGFR突变的GBM中的价值。
BRAF-MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路在神经胶质肿瘤中发生突变，具有作为治疗靶点的潜力。包括多形性黄色星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤和神经节胶质瘤在内的几种胶质瘤亚型均携带BRAFV600E突变[35]，BRAF抑制剂在BRAFV600E突变型胶质瘤患者中的成功应用已经得到证实[36]。其疗效具有组织学差异，对多形性黄色星形细胞瘤效果较好，而对GBM效果不明显。
TERT启动子突变重新激活端粒酶，使端粒无限维持，细胞永生化。在所有的TERT启动子突变中，C228T突变占75%，C250T突变占25%[2]。据报道，TERT启动子突变与胶质瘤总生存期和无进展生存期短显著相关。TERT突变的预后意义取决于其IDH状态和肿瘤组织学[37]。目前有针对TERT启动子突变筛选所开发的测序手段，其精密度和特异性验证也显示出预期结果[38]。由于GBM中TERT启动子突变的频率高，抑制端粒酶可能为靶向治疗的一个方向，临床前和临床试验正在进行中。
多种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂正在进行临床试验，但是RTK介导的信号通路共享多个下游元件，抑制一个RTK常常导致其他RTK的代偿性上调，以维持肿瘤增殖和侵袭。但单一TKI治疗GBM往往效果不理想，需要多种TKI的组合以提高治疗效果[39]。用EGFR和MET（肝细胞生长因子受体）抑制剂处理的GBM细胞可能激活NF-κB信号通路，导致自分泌FGFR（成纤维细胞生长因子受体）激活和SPRY2过度表达以获得细胞抗性。因此，在体内临床前GBM模型中，FGFR抑制剂增加了GBM对EGFR和MET联合抑制的反应[40]。GBM经抗血管生成治疗后产生的缺氧环境可能会上调肿瘤中的免疫检查点信号，导致T细胞衰竭[41]。因此，TKIs联合免疫检查点抑制剂可提高治疗效果。在同一肿瘤内含有多个基因修饰的GBM很常见，而临床前试验中大多数细胞系或动物模型都是含有特定基因修饰的，并不能反映肿瘤临床异质性的本质。未来制定患者选择策略将是胶质瘤靶向治疗成功的关键。
2.3 免疫治疗胶质瘤患者的免疫治疗主要包括疫苗治疗、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）疗法、溶瘤病毒疗法。
2.3.1 疫苗治疗疫苗主要分为肽类疫苗和细胞类疫苗。虽然载体不同，但两者都需要抗原呈递和T细胞激活。目前研究最多的肽类疫苗Rindopepimut是针对EGFRvⅢ突变体。半数最初为EGFRvⅢ阳性的GBM在复发后出现EGFRvⅢ表达缺失[42]。而EGFRvⅢ的过表达曾被认为是不良预后的预测因素。最近一项研究评估了106例患者的EGFR状态，发现无论是新诊断还是复发GBM，EGFRvⅢ与总生存期或无进展生存期之间均没有关联[43]。这可能是以EGFRvⅢ为靶标的疫苗未能控制疾病和提高存活率的原因。
细胞类疫苗中以DCVax为代表，从患者外周血体外产生的树突状细胞（DC）被不同来源的肿瘤相关抗原（TAA）冲击，如自体肿瘤裂解物、抗原肽和TAA编码的RNA。这些天然来源的成熟树突状细胞表现出更强的抗原呈递潜能[44]。多项早期临床试验已确定GBM患者使用DCVax的安全性，已经开始Ⅲ期研究，初步结果证实患者的总生存期中位数为23.1个月[45]。一项随机的Ⅱ期临床试验评估了树突状细胞疫苗在不同分子表达模式患者中的临床应答，结果显示，B7-H4（一种在肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞上表达的共抑制分子）表达水平低的GBM患者总生存期显著提高[46]。因此，分子分型可能是未来研究的重要考虑因素。通过比较测序确定个体肿瘤的突变特征，然后选择患者特异性靶点生产疫苗，这种个体化疫苗可能更适合于高度异质性肿瘤，如GBM，目前对新诊断的GBM患者使用个体化疫苗的初步研究证实有效。目前有50多种不同形式的GBM疫苗正在进行临床试验。
2.3.2 免疫检查点抑制剂（ICIs）ICIs通过阻断免疫检查点PD-1和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4）抑制T细胞衰竭，恢复T细胞功能和抗肿瘤活性，在治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌方面非常成功[47-48]。这类药物包括靶向PD-1（nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab, avelumab, durvalumab）、CTLA-4（ipilimumab）。它们在原发性脑肿瘤中的作用正在研究中[49]。
由于GBM肿瘤突变负荷（TMB）通常较低且具有高度免疫抑制微环境，所以对免疫治疗具有抗性。研究表明，化疗引起的胶质瘤超突变（hypermutation）可能对PD-1抑制剂没有反应[50]。CheckMate 143随机临床试验是研究复发性GBM患者使用PD-1抑制剂的第一个Ⅲ期研究[51]。纳武单抗可能对MGMT启动子甲基化的GBM患者有效。此外，使用类固醇治疗的患者缺乏疗效，当患者停用类固醇时，其预后有改善趋势。最近一项Ⅱ期临床试验评估了抗-PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合或不联合贝伐单抗治疗复发性GBM患者，结果显示无论哪种治疗方法都未能达到6个月无进展生存期的终点[52]。对于初次诊断的GBM患者，术前剂量的纳武单抗和术后持续治疗可使其长期生存获益，他们在术后33个月和28个月仍然存活[53]。然而迄今为止，所有评估纳武单抗在原发性GBM患者中的临床研究，都未能达到主要终点。PD-1在LGG患者中可以广泛检测到，然而大部分肿瘤中PD-1阳性的比例较小（< 5%）。某些情况下，超过50%的细胞检测到PD-1阳性，这可能与LGG患者PD-1启动子甲基化有关[54]，而PD-1启动子甲基化表明LGG预后较好。此外，PD-1的表达有助于放疗耐受患者的辅助治疗。
目前，ICIs还没有被证明对GBM有显著的益处。大多数髓源性免疫抑制细胞的存在仍然是治疗抵抗的原因[55]。ICIs与其他免疫疗法（包括疫苗）、细胞毒性化疗及溶瘤病毒等方法的联合治疗也正在推进。淋巴细胞活化基因3（LAG3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM3）等其他免疫检查点通常在GBM中上调。一项针对GBM的Ⅰ期临床试验，正在评估LAG3和TIM3抑制剂与抗PD-1药物联合应用的效果（NCT02658981, NCT03961971）。最近研究还发现在GBM的瘤内T细胞上表达抑制性受体CD161，而且在GL261可移植小鼠模型中阻断CD161增强了T细胞的抗肿瘤活性[56]。总之，未来的研究应该探索新的靶点和联合疗法来提高ICIs的疗效。
2.3.3 CAR-T细胞治疗CAR-T细胞是已经被改造成表达受体的T细胞，这使得细胞能够特异性识别在肿瘤细胞表面表达的肿瘤相关抗原。CAR-T细胞被批准用于特定的血液系统恶性肿瘤，目前正在探索各种实体肿瘤，包括原发性中枢神经系统肿瘤。CAR-T细胞疗法在GBM的临床前研究中已经被证实有效。目前为止，针对GBM中CAR靶点的肿瘤抗原是IL-13受体α2（IL-13Rα2）、EGFRvⅢ和人表皮生长因子受体2（HER2）[57-59]。其对GBM患者是否有显著持久的生存益处还有待观察。其他针对GBM的靶点也在研究中，如B7-H3，一种在GBM中过表达的免疫检查点跨膜蛋白[60]。
总体而言，GBM免疫治疗依赖于活化T细胞。然而GBM的治疗受限于其高度的异质性，在单细胞水平亦如此。CAR-T细胞疗法最具挑战性的局限性之一是肿瘤对单抗原靶向CAR（即靶向单抗原的CAR）构建体产生抵抗性。最初的单抗原靶向CAR-T细胞可以提供高反应率，但在接受这些CAR-T细胞治疗的患者中，相当一部分患者的恶性细胞表现出部分或完全丧失靶抗原表达，这种现象称为抗原逃逸。比如，靶向GBM中IL-13Rα2的CAR-T细胞治疗病例报告表明，肿瘤复发时IL-13Rα2表达减少[61]。为了降低CAR-T细胞治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的复发率，现在许多策略都依赖于靶向多种抗原或与其他协同治疗相结合。在GBM中，已在临床前模型中设计了双特异性甚至三价CAR-T细胞，来引导T细胞靶向多种肿瘤靶抗原[57]。Bielamowicz等设计了一种针对HER2、IL-13Rα2和EphA2的三价CAR-T细胞，在GBM患者源性异种移植模型中几乎捕获了所有肿瘤细胞，提高了抗肿瘤活性，抗原逃逸减少[57]。越来越多的证据表明，辅助放疗可以启动并激活免疫细胞靶向肿瘤源性抗原，诱导新抗原在肿瘤的呈递，并改善免疫抑制环境，从而将免疫环境由“冷”转化为“热”，使脑肿瘤对免疫治疗更为敏感[62-63]。一些临床前研究表明，在CAR-T细胞治疗之前立即进行放射治疗可以改善CAR-T细胞穿过血脑屏障的能力，但放疗在GBM患者CAR-T细胞治疗中的确切作用仍不清楚[64]。此外，与ICIs等其他免疫治疗方法相结合或许是一种可行的选择。如，已经启动的一项包括60例GBM患者的前瞻性临床试验（NCT04003649），以评估靶向IL-13Rα2的CAR-T细胞与检查点抑制剂纳武单抗和伊匹单抗联合用于复发性和难治性GBM的安全性、可行性和治疗效果。由于CAR-T细胞的选择性压力，肿瘤细胞可以下调抗原表达，即使有适当的抗原靶向，脱靶效应也会发生，并引起相关的毒性。在GBM中，让CAR-T细胞迁移到肿瘤并浸润肿瘤是一大挑战。恶性肿瘤的免疫抑制性微环境会加剧这一障碍[65]。未来，靶点选择、给药时机和同步治疗的选择可能会影响其应用，改进CAR设计可能是优化CAR-T细胞治疗胶质瘤的疗效和患者安全性的关键。
此外，基于自然杀伤细胞（NK cell）的治疗是安全可行的，并且有潜力成为细胞治疗产品。自体NK细胞对自体肿瘤具有有限的细胞毒性，而同种异体NK细胞具有高度的细胞毒性，使得移植物抗宿主的风险最低[66]。除了NK细胞的独有优势外，通过分析TCGA数据库中的RNA测序数据集发现在LGG和GBM中均有NK细胞浸润，甚至比T细胞浸润得分更高，这为在胶质瘤中使用基于NK细胞的治疗奠定了基础。与CAR-T细胞疗法类似，以NK细胞为基础的免疫治疗主要集中在血液系统恶性肿瘤。目前为止，基于NK细胞的免疫疗法在胶质瘤中的应用还处于临床前研究。
2.3.4 溶瘤病毒溶瘤病毒是指将天然或经过基因重组的病毒，选择性地感染癌细胞，通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞，释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用。癌细胞裂解后释放的肿瘤抗原便能够引起免疫应答反应，引导免疫系统对其他癌细胞甚至远端病灶展开攻击。过去的30年，对脑肿瘤的病毒疗法尽管在部分患者中取得疗效，但仍难以取得彻底的成功，随机试验很少证明可改善中位总生存期的有效性[67]。溶瘤病毒疗法本身不是免疫治疗的一种模式，但值得在此提及。
在GBM的临床试验中，溶瘤病毒可直接瘤内注射或术后输入术腔。溶瘤病毒治疗的一个挑战是在肿瘤中实现病毒的充分复制和肿瘤溶解。病毒载体必须避免触发炎性反应，否则早期会被清除。干细胞（Stem cells, SCs）已被用作局部传递病毒的载体工具，SCs携带的病毒直接感染肿瘤细胞，不会对肿瘤微环境中的健康组织或细胞造成任何损害[68-69]。研究表明，在GBM动物模型中，神经元干细胞（NSCs）具有选择性靶向、增强溶瘤载体分布和提高治疗效果的能力[70]。
最近，腺病毒（AV）、单纯疱疹病毒（HSV）、新城疫病毒（NDV）、脊髓灰质炎病毒（PV）、逆转录病毒（RV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和麻疹病毒（MV）等多种溶瘤病毒已在临床前研究中得到验证，递送AV的间充质干细胞（MSCs）和NSCs已进入治疗高级别胶质瘤的临床试验（NCT03072134 & NCT03896568）。
目前正在探索结合检查点阻断的病毒疗法。在GBM干细胞（GSC）小鼠模型中，用抗CTLA-4、抗PD-1和表达IL-12的溶瘤病毒（G47Δ-mIL12）三联治疗的小鼠治愈率为89%，治愈的小鼠接受肿瘤再次攻击，96天生存率达100%，表明这种联合治疗建立了免疫记忆[71]。G47∆是一种三重突变的第三代溶瘤型HSV-1，是通过在第二代HSV-1（G207）的基因组中引入其它的基因突变而产生[72]。该病毒在包括恶性胶质瘤的多种肿瘤类型中进行研究。日本的一项Ⅰ~Ⅱa期研究测试了G47∆在进展性GBM患者中的安全性。结果表明，患者对病毒治疗的耐受性良好，且无不良反应[73]。Ⅱ期研究（UMIN000015995，日本）测试了G47∆对复发性GBM患者的疗效，该治疗具有良好的耐受性。根据历史数据的Meta分析，对该研究结果的中期分析显示，13例患者的1年生存率为92.3%，显著高于对照组的15%。由于G47∆在Ⅱ期研究中的高效性，导致试验提前完成，该药已正式在日本获批上市。这是全球第一款获批用于原发性脑瘤治疗的溶瘤病毒产品，是恶性胶质瘤溶瘤病毒疗法进展中的一个重要里程碑[74]。如今，许多有害的人类致病病毒如PV、AV、HSV、RV都经过基因改造用于对抗脑肿瘤。未来或许载有其他病毒（如新型冠状病毒）的干细胞可作为溶瘤病毒来抑制和摧毁脑肿瘤细胞。由于肿瘤的高度异质性，未来在不同脑肿瘤患者中还需持续优化溶瘤病毒治疗，协同联合治疗或许是未来发展的趋势。
2.4 其他疗法超声聚焦（focused ultrasound, FUS）目前已成为脑肿瘤的一种治疗手段，并有可能改变脑肿瘤的治疗模式。通过颅骨传输的超声波可以聚焦于肿瘤，通过靶向消融或打开血脑屏障进行药物输送。大量的临床前研究已经证明，低强度脉冲超声结合静脉注射微泡可以在局部短暂打开血脑屏障，化疗药物在血脑屏障重建之前进入脑实质及浸润性肿瘤[75]。这项技术的安全性已在不同动物模型中进行了评估[76]。目前正在对复发性GBM患者进行Ⅱ期研究（NCT02253212），在肿瘤切除后，在切除的骨窗水平面植入一个超声装置（SonoCloud-1, CarThera）。超声波可以瞬间激活，促进血脑屏障破坏[77]。尽管在SonoCloud-1临床试验中观察到对肿瘤的控制及总生存期、无进展生存期的延长，但目前，还没有证据表明患者的存活率有显著提升。化疗药物的化学特性、超声参数和肿瘤的血管化等因素都会影响FUS的疗效。未来还需在更大的患者群体中对这项技术进行深入研究。
此外，纳米疗法是改善跨血脑屏障药物输送的另一种策略。纳米材料的应用可以延长药物和造影剂在脑内的循环时间。纳米药物系统基于聚合物胶束、脂质体、无极纳米粒子、纳米管或树状大分子以及附着的化疗药物、增敏剂或RNA[78]。这些纳米药物通过磁场梯度扩散至肿瘤，靶向肿瘤细胞的特定受体发挥作用，同时降低了对正常细胞的毒性，从而减少不良反应[79]。最近研究表明，纳米药物可以增强脑肿瘤放疗的疗效[80-81]，反过来，放疗可以通过影响肿瘤巨噬细胞的分布和极化来增强纳米治疗的疗效[82]。纳米疗法通过激活抗肿瘤免疫细胞（如T细胞、NK细胞）和（或）抑制促肿瘤免疫细胞（如调节性T细胞）发挥其免疫效应，故可设计纳米颗粒载体来主动诱导免疫应答。考虑到血脑屏障及血-肿瘤屏障的异质性及肿瘤生物学，应确定最佳纳米粒子大小和形状，然后推动针对脑肿瘤微环境的技术发展。追踪纳米颗粒及其有效载荷对于深入了解纳米颗粒渗透和向脑肿瘤微环境的输送也很重要，并进一步支持优化纳米颗粒设计以最大限度地向脑肿瘤输送药物。总体而言，纳米疗法可以提高脑肿瘤传统疗法的疗效，尤其在治疗GBM方面有很多优势。
3 总结与展望脑胶质瘤中最致命的肿瘤类型仍然是GBM，其治疗选择有限。考虑到肿瘤的基因组复杂性和多种信号通路，单一疗法可能不会有效，对其需要针对不同的致癌途径进行联合治疗。由于肿瘤高度异质性，导致对治疗缺乏统一的敏感度。更重要的是，血脑屏障限制了药物对脑肿瘤病灶的治疗。尽管免疫治疗对一些恶性肿瘤有效，但在GBM中没有显著疗效。综上所述，系统地探索胶质瘤的发展机制以确定新的治疗靶点是十分必要的。各种分子可用来对患者进行分层，从而使患者获益。在免疫治疗方面，了解GBM的免疫微环境是重中之重。虽然存在挑战，但新的策略和潜在的解决方案仍在不断发展，并且可能为未来更有效和更安全的治疗提供一条道路。
作者贡献：
张剑宁：论文选题及撰写
刘聪为：文献检索及论文写作
参考文献
| [1] |
Faustino AC, Viani GA, Hamamura AC. Patterns of recurrence and outcomes of glioblastoma multiforme treated with chemoradiation and adjuvant temozolomide[J]. Clinics(Sao Paulo), 2020, 75: e1553. |
| [2] |
Śledzińska P, Bebyn MG, Furtak J, et al. Prognostic and Predictive Biomarkers in Gliomas[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(19): 10373. DOI:10.3390/ijms221910373 |
| [3] |
Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary[J]. Neuro Oncol, 2021, 23(8): 1231-1251. DOI:10.1093/neuonc/noab106 |
| [4] |
Capper D, Jones DTW, Sill M, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours[J]. Nature, 2018, 555(7697): 469-474. DOI:10.1038/nature26000 |
| [5] |
Na K, Kim HS, Shim HS, et al. Targeted next-generation sequencing panel (TruSight Tumor 170) in diffuse glioma: a single institutional experience of 135 cases[J]. J Neurooncol, 2019, 142(3): 445-454. DOI:10.1007/s11060-019-03114-1 |
| [6] |
Appay R, Dehais C, Maurage CA, et al. CDKN2A homozygous deletion is a strong adverse prognosis factor in diffuse malignant IDH-mutant gliomas[J]. Neuro Oncol, 2019, 21(12): 1519-1528. |
| [7] |
Lu VM, O'Connor KP, Shah AH, et al. The prognostic significance of CDKN2A homozygous deletion in IDH-mutant lower-grade glioma and glioblastoma: a systematic review of the contemporary literature[J]. J Neurooncol, 2020, 148(2): 221-229. DOI:10.1007/s11060-020-03528-2 |
| [8] |
Khuong-Quang DA, Buczkowicz P, Rakopoulos P, et al. K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas[J]. Acta Neuropathol, 2012, 124(3): 439-447. DOI:10.1007/s00401-012-0998-0 |
| [9] |
Feldman AZ, Jennings LJ, Wadhwani NR, et al. The Essentials of Molecular Testing in CNS Tumors: What to Order and How to Integrate Results[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2020, 20(7): 23. DOI:10.1007/s11910-020-01041-7 |
| [10] |
Louis DN, Wesseling P, Aldape K, et al. cIMPACT-NOW update 6: new entity and diagnostic principle recommendations of the cIMPACT-Utrecht meeting on future CNS tumor classification and grading[J]. Brain Pathol, 2020, 30(4): 844-856. DOI:10.1111/bpa.12832 |
| [11] |
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017, 318(23): 2306-2316. DOI:10.1001/jama.2017.18718 |
| [12] |
Chang E, Patel CB, Pohling C, et al. Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells[J]. Cell Death Discov, 2018, 4: 113. DOI:10.1038/s41420-018-0130-x |
| [13] |
Schulz E, Kessler AF, Salvador E, et al. EXTH-02. The Blood Brain Barrier (Bbb) Permeability Is Altered By Tumor Treating Fields (Ttfields) In Vivo[J]. Neuro Oncol, 2019, 21(Suppl 6): vi82. |
| [14] |
Bokstein F, Blumenthal D, Limon D, et al. Concurrent Tumor Treating Fields (TTFields) and Radiation Therapy for Newly Diagnosed Glioblastoma: A Prospective Safety and Feasibility Study[J]. Front Oncol, 2020, 10: 411. DOI:10.3389/fonc.2020.00411 |
| [15] |
Ghiaseddin A, Warren S, Allen A, et al. CTIM-04. Updates For A Phase 2 Open-Labeled Study Of Pembrolizumab Plus Ttfields Plus Maintenance Temozolomide In Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma (2-The-Top)[J]. Neuro Oncol, 2020, 22(Suppl 2): ii33. |
| [16] |
Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, et al. Influence of Treatment With Tumor-Treating Fields on Health-Related Quality of Life of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(4): 495-504. DOI:10.1001/jamaoncol.2017.5082 |
| [17] |
Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2015, 314(23): 2535-2543. DOI:10.1001/jama.2015.16669 |
| [18] |
Dono A, Mitra S, Shah M, et al. PTEN mutations predict benefit from tumor treating fields (TTFields) therapy in patients with recurrent glioblastoma[J]. J Neurooncol, 2021, 153(1): 153-160. DOI:10.1007/s11060-021-03755-1 |
| [19] |
Manea AJ, Ray SK. Regulation of autophagy as a therapeutic option in glioblastoma[J]. Apoptosis, 2021, 26(11-12): 574-599. DOI:10.1007/s10495-021-01691-z |
| [20] |
Hong P, Kudulaiti N, Wu S, et al. Tumor treating fields: a comprehensive overview of the underlying molecular mechanism[J]. Expert Rev Mol Diagn, 2022, 22(1): 19-28. DOI:10.1080/14737159.2022.2017283 |
| [21] |
Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, et al. AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields)[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(11): 1074. DOI:10.1038/s41419-018-1085-9 |
| [22] |
Wu H, Yang L, Liu H, et al. Exploring the efficacy of tumor electric field therapy against glioblastoma: An in vivo and in vitro study[J]. CNS Neurosci Ther, 2021, 27(12): 1587-1604. DOI:10.1111/cns.13750 |
| [23] |
Lin Y, Chen B. Case report: tumor-treating fields prolongs IDH-mutant anaplastic astrocytoma progression-free survival and pathological evolution to glioblastoma[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(24): 1804. DOI:10.21037/atm-21-4760 |
| [24] |
Gött H, Kiez S, Dohmen H, et al. Tumor treating fields therapy is feasible and safe in a 3-year-old patient with diffuse midline glioma H3K27M - a case report[J]. Childs Nerv Syst, 2022. |
| [25] |
Ramón Y Cajal S, Sesé M, Capdevila C, et al. Clinical implications of intratumor heterogeneity: challenges and opportunities[J]. J Mol Med(Berl), 2020, 98(2): 161-177. |
| [26] |
Fuente MIDL, Colman H, Rosenthal M, et al. A phase Ⅰb/Ⅱ study of olutasidenib in patients with relapsed/refractory IDH1 mutant gliomas: Safety and efficacy as single agent and in combination with azacitidine[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl): 2505. DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.2505 |
| [27] |
Yalon M, Rood B, MacDonald TJ, et al. A feasibility and efficacy study of rapamycin and erlotinib for recurrent pediatric low-grade glioma (LGG)[J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(1): 71-76. DOI:10.1002/pbc.24142 |
| [28] |
Ater JL, Xia C, Mazewski CM, et al. Nonrandomized comparison of neurofibromatosis type 1 and non-neurofibromatosis type 1 children who received carboplatin and vincristine for progressive low-grade glioma: A report from the Children's Oncology Group[J]. Cancer, 2016, 122(12): 1928-1936. DOI:10.1002/cncr.29987 |
| [29] |
Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(7): 1011-1022. DOI:10.1016/S1470-2045(19)30277-3 |
| [30] |
Ullrich NJ, Prabhu SP, Reddy AT, et al. A phase Ⅱ study of continuous oral mTOR inhibitor everolimus for recurrent, radiographic-progressive neurofibromatosis type 1-associated pediatric low-grade glioma: a Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium study[J]. Neuro Oncol, 2020, 22(10): 1527-1535. DOI:10.1093/neuonc/noaa071 |
| [31] |
Wahl M, Chang SM, Phillips JJ, et al. Probing the phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin pathway in gliomas: A phase 2 study of everolimus for recurrent adult low-grade gliomas[J]. Cancer, 2017, 123(23): 4631-4639. DOI:10.1002/cncr.30909 |
| [32] |
Rich JN, Reardon DA, Peery T, et al. Phase Ⅱ trial of gefitinib in recurrent glioblastoma[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(1): 133-142. DOI:10.1200/JCO.2004.08.110 |
| [33] |
Binder DC, Ladomersky E, Lenzen A, et al. Lessons learned from rindopepimut treatment in patients with EGFRvIII-expressing glioblastoma[J]. Transl Cancer Res, 2018, 7(Suppl 4): S510-S513. |
| [34] |
Weller M, Butowski N, Tran DD, et al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT Ⅳ): a randomised, double-blind, international phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(10): 1373-1385. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30517-X |
| [35] |
Shaikh N, Brahmbhatt N, Kruser TJ, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: a brief review[J]. CNS Oncol, 2019, 8(3): Cns39. DOI:10.2217/cns-2019-0009 |
| [36] |
Schreck KC, Guajardo A, Lin DDM, et al. Concurrent BRAF/MEK Inhibitors in BRAF V600-Mutant High-Grade Primary Brain Tumors[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(4): 343-347. DOI:10.6004/jnccn.2017.7052 |
| [37] |
Vuong HG, Altibi AMA, Duong UNP, et al. TERT promoter mutation and its interaction with IDH mutations in glioma: Combined TERT promoter and IDH mutations stratifies lower-grade glioma into distinct survival subgroups-A meta-analysis of aggregate data[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2017, 120: 1-9. DOI:10.1016/j.critrevonc.2017.09.013 |
| [38] |
Bai H, Bai S, Li X, et al. Establishment and Validation of the Detection of TERT Promoter Mutations by Human Gliomas U251 Cell Lines[J]. Biomed Res Int, 2021, 2021: 3271395. |
| [39] |
Qin A, Musket A, Musich PR, et al. Receptor tyrosine kinases as druggable targets in glioblastoma: Do signaling pathways matter?[J]. Neurooncol Adv, 2021, 3(1): vdab133. |
| [40] |
Day EK, Sosale NG, Xiao A, et al. Glioblastoma Cell Resistance to EGFR and MET Inhibition Can Be Overcome via Blockade of FGFR-SPRY2 Bypass Signaling[J]. Cell Rep, 2020, 30(10): 3383-3396. DOI:10.1016/j.celrep.2020.02.014 |
| [41] |
Tamura R, Tanaka T, Akasaki Y, et al. The role of vascular endothelial growth factor in the hypoxic and immunosuppressive tumor microenvironment: perspectives for therapeutic implications[J]. Med Oncol, 2019, 37(1): 2. |
| [42] |
van den Bent M J, Gao Y, Kerkhof M, et al. Changes in the EGFR amplification and EGFRvⅢ expression between paired primary and recurrent glioblastomas[J]. Neuro Oncol, 2015, 17(7): 935-941. DOI:10.1093/neuonc/nov013 |
| [43] |
Felsberg J, Hentschel B, Kaulich K, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Variant Ⅲ (EGFRvⅢ) Positivity in EGFR-Amplified Glioblastomas: Prognostic Role and Comparison between Primary and Recurrent Tumors[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(22): 6846-6855. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-0890 |
| [44] |
Santos PM, Butterfield LH. Dendritic Cell-Based Cancer Vaccines[J]. J Immunol, 2018, 200(2): 443-449. DOI:10.4049/jimmunol.1701024 |
| [45] |
Liau LM, Ashkan K, Tran DD, et al. First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma[J]. J Transl Med, 2018, 16(1): 142. DOI:10.1186/s12967-018-1507-6 |
| [46] |
Yao Y, Luo F, Tang C, et al. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase Ⅱ clinical trial[J]. Cancer Immunol Immunother, 2018, 67(11): 1777-1788. DOI:10.1007/s00262-018-2232-y |
| [47] |
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma[J]. N Engl J Med, 2019, 381(16): 1535-1546. DOI:10.1056/NEJMoa1910836 |
| [48] |
Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381(21): 2020-2031. DOI:10.1056/NEJMoa1910231 |
| [49] |
Arrieta VA, Iwamoto F, Lukas RV, et al. Can patient selection and neoadjuvant administration resuscitate PD-1 inhibitors for glioblastoma?[J]. J Neurosurg, 2019, 132(5): 1667-1672. |
| [50] |
Touat M, Li YY, Boynton AN, et al. Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas[J]. Nature, 2020, 580(7804): 517-523. DOI:10.1038/s41586-020-2209-9 |
| [51] |
Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(7): 1003-1010. DOI:10.1001/jamaoncol.2020.1024 |
| [52] |
Nayak L, Molinaro AM, Peters K, et al. Randomized Phase Ⅱand Biomarker Study of Pembrolizumab plus Bevacizumab versus Pembrolizumab Alone for Patients with Recurrent Glioblastoma[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(4): 1048-1057. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2500 |
| [53] |
Schalper KA, Rodriguez-Ruiz ME, Diez-Valle R, et al. Neoadjuvant nivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectable glioblastoma[J]. Nat Med, 2019, 25(3): 470-476. DOI:10.1038/s41591-018-0339-5 |
| [54] |
Röver LK, Gevensleben H, Dietrich J, et al. PD-1 (PDCD1) Promoter Methylation Is a Prognostic Factor in Patients With Diffuse Lower-Grade Gliomas Harboring Isocitrate Dehydrogenase (IDH) Mutations[J]. EBioMedicine, 2018, 28: 97-104. DOI:10.1016/j.ebiom.2018.01.016 |
| [55] |
Weber R, Fleming V, Hu X, et al. Myeloid-Derived Suppressor Cells Hinder the Anti-Cancer Activity of Immune Checkpoint Inhibitors[J]. Front Immunol, 2018, 9: 1310. DOI:10.3389/fimmu.2018.01310 |
| [56] |
Mathewson ND, Ashenberg O, Tirosh I, et al. Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis[J]. Cell, 2021, 184(5): 1281-1298. DOI:10.1016/j.cell.2021.01.022 |
| [57] |
Bielamowicz K, Fousek K, Byrd TT, et al. Trivalent CAR T cells overcome interpatient antigenic variability in glioblastoma[J]. Neuro Oncol, 2018, 20(4): 506-518. DOI:10.1093/neuonc/nox182 |
| [58] |
Ahmed N, Brawley V, Hegde M, et al. HER2-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified Virus-Specific T Cells for Progressive Glioblastoma: A Phase 1 Dose-Escalation Trial[J]. JAMA Oncol, 2017, 3(8): 1094-1101. DOI:10.1001/jamaoncol.2017.0184 |
| [59] |
O'Rourke DM, Nasrallah MP, Desai A, et al. A single dose of peripherally infused EGFRvⅢ-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma[J]. Sci Transl Med, 2017, 9(399): eaaa0984. DOI:10.1126/scitranslmed.aaa0984 |
| [60] |
Tang X, Zhao S, Zhang Y, et al. B7-H3 as a Novel CAR-T Therapeutic Target for Glioblastoma[J]. Mol Ther Oncolytics, 2019, 14: 279-287. DOI:10.1016/j.omto.2019.07.002 |
| [61] |
Brown CE, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. N Engl J Med, 2016, 375(26): 2561-2569. DOI:10.1056/NEJMoa1610497 |
| [62] |
Sevenich L. Turning "Cold" Into "Hot" Tumors-Opportunities and Challenges for Radio-Immunotherapy Against Primary and Metastatic Brain Cancers[J]. Front Oncol, 2019, 9: 163. DOI:10.3389/fonc.2019.00163 |
| [63] |
Lhuillier C, Rudqvist NP, Elemento O, et al. Radiation therapy and anti-tumor immunity: exposing immunogenic mutations to the immune system[J]. Genome Med, 2019, 11(1): 40. DOI:10.1186/s13073-019-0653-7 |
| [64] |
Dietrich J, Baryawno N, Nayyar N, et al. Bone marrow drives central nervous system regeneration after radiation injury[J]. J Clin Invest, 2018, 128(1): 281-293. |
| [65] |
Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies[J]. Blood Cancer J, 2021, 11(4): 69. DOI:10.1038/s41408-021-00459-7 |
| [66] |
Pan C, Zhai Y, Li G, et al. NK Cell-Based Immunotherapy and Therapeutic Perspective in Gliomas[J]. Front Oncol, 2021, 11: 751183. DOI:10.3389/fonc.2021.751183 |
| [67] |
Eissa IR, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, et al. The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreatic, and Breast Cancers[J]. Cancers (Basel), 2018, 10(10): 356. DOI:10.3390/cancers10100356 |
| [68] |
Balaji EV, Pai KSR. Stem Cells Delivered Oncolytic Virus to Destroy Formidable Brain Tumor[J]. Stem Cell Rev Rep, 2022, 18(1): 395-397. DOI:10.1007/s12015-021-10296-7 |
| [69] |
Martinez-Quintanilla J, Seah I, Chua M, et al. Oncolytic viruses: overcoming translational challenges[J]. J Clin Invest, 2019, 129(4): 1407-1418. DOI:10.1172/JCI122287 |
| [70] |
King JL, Benhabbour SR. Glioblastoma Multiforme-A Look at the Past and a Glance at the Future[J]. Pharmaceutics, 2021, 13(7): 1053. DOI:10.3390/pharmaceutics13071053 |
| [71] |
Saha D, Martuza RL, Rabkin SD. Macrophage Polarization Contributes to Glioblastoma Eradication by Combination Immunovirotherapy and Immune Checkpoint Blockade[J]. Cancer Cell, 2017, 32(2): 253-267. DOI:10.1016/j.ccell.2017.07.006 |
| [72] |
Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, et al. Oncolytic herpes simplex virus vector with enhanced MHC classⅠpresentation and tumor cell killing[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(11): 6396-6401. DOI:10.1073/pnas.101136398 |
| [73] |
Taguchi S, Fukuhara H, Todo T. Oncolytic virus therapy in Japan: progress in clinical trials and future perspectives[J]. Jpn J Clin Oncol, 2019, 49(3): 201-209. DOI:10.1093/jjco/hyy170 |
| [74] |
Suryawanshi YR, Schulze AJ. Oncolytic Viruses for Malignant Glioma: On the Verge of Success?[J]. Viruses, 2021, 13(7): 1294. DOI:10.3390/v13071294 |
| [75] |
Zhang DY, Dmello C, Chen L, et al. Ultrasound-mediated Delivery of Paclitaxel for Glioma: A Comparative Study of Distribution, Toxicity, and Efficacy of Albumin-bound Versus Cremophor Formulations[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(2): 477-486. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-2182 |
| [76] |
Beccaria K, Canney M, Bouchoux G, et al. Ultrasound-induced blood-brain barrier disruption for the treatment of gliomas and other primary CNS tumors[J]. Cancer Lett, 2020, 479: 13-22. DOI:10.1016/j.canlet.2020.02.013 |
| [77] |
Idbaih A, Canney M, Belin L, et al. Safety and Feasibility of Repeated and Transient Blood-Brain Barrier Disruption by Pulsed Ultrasound in Patients with Recurrent Glioblastoma[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(13): 3793-3801. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-3643 |
| [78] |
Alphandéry E. Nano-Therapies for Glioblastoma Treatment[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(1): 242. DOI:10.3390/cancers12010242 |
| [79] |
Golombek SK, May JN, Theek B, et al. Tumor targeting via EPR: Strategies to enhance patient responses[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2018, 130: 17-38. DOI:10.1016/j.addr.2018.07.007 |
| [80] |
Wu W, Klockow JL, Mohanty S, et al. Theranostic nanoparticles enhance the response of glioblastomas to radiation[J]. Nanotheranostics, 2019, 3(4): 299-310. DOI:10.7150/ntno.35342 |
| [81] |
Ruiz-Garcia H, Ramirez-Loera C, Malouff TD, et al. Novel Strategies for Nanoparticle-Based Radiosensitization in Glioblastoma[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(18): 9673. DOI:10.3390/ijms22189673 |
| [82] |
Miller MA, Chandra R, Cuccarese MF, et al. Radiation therapy primes tumors for nanotherapeutic delivery via macrophage-mediated vascular bursts[J]. Sci Transl Med, 2017, 9(392): eaal0225. DOI:10.1126/scitranslmed.aal0225 |