0 引言

糖尿病和恶性肿瘤是两种常见的慢性疾病，在全球范围内主要死亡原因中均位居前十^[1]。糖尿病和恶性肿瘤的患病率逐年上升，而且在同一患者中经常合并诊断。根据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation, IDF）的最新报告，2021年全球有5.37亿人患有糖尿病^[2]。从1994年到2013年，中国人的糖尿病发病率增加了4倍，总患病率为10.9%^[3]。近几十年来，随着发病率迅速增加，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）已成为中国一个主要的公共卫生问题。据世界卫生组织最新统计，恶性肿瘤是目前112个国家人口的第一或第二大死因^[3]。中国癌症统计报告数据显示，恶性肿瘤已成为我国第一大死亡原因^[4]。

越来越多的流行病学和临床研究表明，T2DM与几种人类肿瘤发生关系密切^[5-6]。深入了解糖尿病与恶性肿瘤的关系以及糖尿病促进肿瘤发生发展的分子机制，有助于合理预防和治疗糖尿病相关恶性肿瘤。本文将就这方面的研究进展做一概述。

1 糖尿病与肿瘤发生

糖尿病和恶性肿瘤有共同的危险因素（衰老、肥胖、不健康的饮食、缺乏体力劳动、吸烟和饮酒），且发病率平行增加。早在1957年就有病理学家观察到糖尿病与胰腺癌的发病率升高有关。近年来，大量的流行病学研究^[7-15]支持肥胖和糖尿病人群更容易发生组织特异性肿瘤。

一些队列研究和meta分析则有力地证明T2DM和胰岛素抵抗是几种肿瘤发展的独立危险因素。Tsilidis等^[7]系统地分析评估了T2DM与20个部位的癌症发病风险，结果发现，与无糖尿病的参与者相比，有糖尿病的参与者患癌症的风险增加；T2DM与乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胆囊癌的发病风险相关。基于两个北欧国家人群的研究也得到类似结果，T2DM患者结肠癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌等多种癌症类型的发病率显著升高，前列腺癌发病率则稍有下降^[8-9]。英国一项大规模人群队列研究的结果发现，与非糖尿病组相比，糖尿病患者肝癌、胰腺和结肠癌的发病率更高^[10]。一项针对亚洲人的大型队列分析结果显示，T2DM与癌症死亡风险的增加显著相关。结肠癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢、前列腺、肾脏和甲状腺以及淋巴瘤的死亡风险与糖尿病显著正相关^[11]。上海杨浦区的一项流行病学分析发现，糖尿病管理人群中恶性肿瘤的发病率是户籍人口恶性肿瘤发病率的11.26倍，其中T2DM并发消化系统肿瘤发生率最高，占37.91%^[12]。

Gini等^[13]在一项对32 247例T2DM患者进行的回顾性队列研究发现，2型糖尿病患者的癌症总风险增加30%，T2DM与胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、结直肠癌、膀胱癌、女性乳腺癌、肾癌和泌尿系统肿瘤高度相关，其中关联最密切的是胰腺癌。另一项回顾性队列分析研究发现，女性T2DM患者所有癌症部位的风险在统计学上均显著增加，男性则只是几个特定部位癌症风险增加，如肝脏、胰腺、肾脏、甲状腺、结直肠和皮肤^[14]。一项对50万中国成年人的前瞻性研究发现，糖尿病患者的胰腺癌风险几乎增加了2倍，自诊断以来持续时间越长风险越高^[15]。

由于异质性、选择偏倚及其他混杂因素存在，这些临床观察或Meta分析得到的结果并不完全一致。孟德尔随机化方法研究结果表明，T2DM遗传易感性与总体癌症之间并不存在关联，但T2DM遗传易感性与肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫癌和宫颈癌的高发病率存在关联^[16]。通过对潜在的混杂因素（包括体重指数）进行严格的调整，Pearson-Stuttard等^[6]明确T2DM与六种部位特异的肿瘤（结直肠癌、胆囊癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜癌）密切相关，并称之为糖尿病相关癌症。

2 糖尿病促进肿瘤发生发展的机制

糖尿病是一种糖代谢紊乱性疾病。T2DM是主要的糖尿病类型，约占糖尿病总数的85%~90%。与T2DM相关的代谢异常发生在糖尿病发病前多年，这可能是肿瘤潜在的风险因素。T2DM促进肿瘤发生发展的因素很多，包括高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1, IGF-1）、血脂异常、脂肪因子和细胞因子以及肠道菌群^[17]。这些代谢变化可能直接或间接导致肿瘤进展。

2.1 高血糖

T2DM是由于外周组织胰岛素抵抗导致高血糖和高胰岛素血症长期共存，高血糖是T2DM最突出的临床综合征^[18]。高血糖为肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及凋亡抵抗提供了良好的环境。癌细胞即使在有氧的情况下也有很高的糖酵解率，这一特征被称为Warburg效应。这种低效途径，意味着癌细胞必须增加葡萄糖摄取，以满足其快速生长和复制的需要。高糖可触发多种直接和间接机制，共同促进癌细胞增殖、迁移、侵袭和免疫逃逸。一个直接的证据是，高血糖增强了肿瘤细胞中的WNT/β-catenin信号从而提高了其增殖、存活、侵袭和迁移能力。

越来越多的证据表明，高血糖是糖尿病组织损伤的始发因素。高血糖会加速线粒体功能障碍和活性氧（reactive oxygen species, ROS）的产生，从而引发晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）的形成。ROS不仅能直接损伤DNA，诱导基因突变，还能调节丝裂原活化蛋白激酶和p21活化激酶，促进肿瘤转移。高血糖通过细胞糖代谢的反复急性变化，或通过糖基化生物分子和AGE的慢性累积而损害组织^[18]。AGE还可通过AGE-RAGE-NF-κB轴增强炎性反应和氧化应激^[19]。

2.2 胰岛素/IGF-1信号

2型糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症。在T2DM诊断后的几个月内，甚至在糖尿病前期，观察到多种癌症（包括乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌）的发病率增加，这表明与T2DM患者癌症风险增加相关的是内源性高胰岛素血症，而不是高血糖^[20]。

胰岛素/IGF信号由配体、受体及IGF结合蛋白组成。胰岛素和IGF-1不仅参与葡萄糖代谢，而且激活细胞信号通路介导细胞增殖、分化和存活^[21]。T2DM患者胰岛素和IGF-1水平均升高，且与肿瘤的发生密切相关^[22]。胰岛素受体（insulin receptor, IR）在脂肪、肝脏和肌肉组织中表达，而IGF-1受体（IGF-1R）在几乎所有组织中表达。IR和IGF-1R都属于受体酪氨酸激酶家族，在恶性细胞中表达水平较高。这些受体的激活会导致胰岛素反应底物和下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、PI3K-Akt以及JAK/STAT通路的激活。高浓度胰岛素可通过促进细胞增殖而增加癌症风险，其机制与激活Ras-MAPK/ERK通路有关^[23]。IGF-1是主要由肝脏分泌的一种生长因子，其信号途径与胰岛素类似，包括PI3K、ERK、AKT和mTOR，这些信号可增加癌细胞增殖并减少凋亡。IGF-1/IGF-1R信号参与了乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胰腺癌的进展^[24]。Teng等^[22]在体外和体内研究了胰岛素和IGF-1在结肠癌发生中的作用和机制，结果发现，胰岛素和IGF-1单独或联合使用可促进结肠癌MC38细胞的增殖，减少细胞凋亡。胰岛素/IGF-1促进T2DM患者结肠癌的发生通过激活ERK1/2和JNK MAPK信号，与P38 MAPK信号无关。

2.3 慢性炎性反应

在糖尿病患者中，代谢调节不良会增加氧化应激，并上调促炎性反应细胞因子（如IL-6和TNF-α）的产生，从而导致慢性炎性反应。这种慢性炎性反应通常持续数年至数十年，可能通过降低细胞内抗氧化活性而增加炎性反应引起的ROS。高浓度的自由基和氧化剂产生的活性氧会对DNA、多不饱和脂肪酸和氨基酸造成损害。

大量的研究证实，脂肪组织、肝脏、肌肉和胰腺是2型糖尿病患者的炎性反应部位，巨噬细胞的浸润会产生大量的促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1β。这些炎性反应因子的分泌会通过激活JNK和NF-κB信号通路干扰外周组织中的胰岛素信号而促进胰岛素抵抗^[25]。脂肪组织炎性反应可能在多种癌症的发病机制中发挥重要作用，包括上皮被脂肪包围或邻近脂肪的器官，如乳腺、结肠、胰腺和肾脏^[26]。在2型糖尿病中，炎性反应细胞，包括巨噬细胞和淋巴细胞，经常侵入脂肪组织并分泌细胞因子。脂肪组织和脂肪组织巨噬细胞分泌的IL-6和TNF-α被证实是与糖尿病和癌症相关的主要炎性细胞因子。TNF-α可以激活细胞增殖所必需的NF-κB、ERK、AKT和JNK途径，并通过诱导MMP-9等细胞因子促进肿瘤迁移^[27]。除此之外，促炎因子（如IL-6）还可通过表观遗传调控促进肿瘤的发生^[28]。

高胰岛素血症也能够促进肿瘤微环境中的炎性反应，导致细胞因子的产生，并激活肿瘤细胞内JAK2-STAT3和MAPK级联信号通路^[29]。

2.4 肠道菌群

人肠道中定植着数量庞大的微生物（包括细菌、病毒和真菌），统称为肠道菌群，这些微生物以共生关系与宿主共同进化^[30]。除了代谢益处外，共生细菌还为宿主提供多种功能，促进免疫稳态、免疫应答和防止病原体定植^[31]。肠道菌群和消化道之间的这种相互作用有助于维持肠道内稳态。然而，环境变化（如感染、饮食和（或）生活方式）引起的肠道微生物菌群的改变可能会破坏这种共生关系，并促进疾病发生，如炎性反应性肠病和肿瘤^[32]。在一项对345名中国T2DM患者的宏基因组研究中，验证了60 000个T2DM相关标记物，所有标记物均与肠道菌群失调、丁酸产生菌减少和氧化应激增加相关^[33]。

肠道菌群的改变会增加某些癌症的风险，如幽门螺杆菌感染是胃癌的高危因素。肠道微生物菌群失调已被证明与结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌和胆囊癌的发生有关^[34]。肠道微生物菌群促进肿瘤发生机制比较复杂，主要机制可能是通过诱导氧化应激、遗传毒性、宿主免疫反应紊乱和慢性炎性反应^[35]。

由于肠道中的微生物与胃肠道直接相互作用，与肠道细菌改变相关的主要是消化道肿瘤，包括结直肠癌、肝细胞癌和胃癌^[35]。最近的研究表明，结直肠癌的发生与肠道菌群密切相关，肠道菌群的变化在不同阶段并不一致^[36]。测序研究揭示了结直肠癌患者的微生物组成和变化，而动物模型的功能研究则明确了几种细菌在结直肠癌发生中的作用^{[32, 37-38]}。肠道菌群也参与肝细胞癌^[39-40]、胰腺癌^[41-42]等其他肿瘤的发生发展，这些研究为肠道菌群的临床应用提供了新思路。

2.5 其他因素

除上述因素之外，还有一些因素也参与了T2DM促进肿瘤发生发展，如性激素水平异常^[29]、脂质代谢紊乱^[17]以及表观遗传调控^[43]等。高胰岛素血症可通过增加肿瘤微环境中芳香化酶的表达升高雌激素水平，以及提高雌激素的生物可利用度，从而增加雌激素依赖性肿瘤（如乳腺癌和子宫内膜癌）的发生风险^[29]。糖尿病患者的胰岛素抵抗可造成血清甘油三酯升高，而甘油三酯的升高与癌症风险增加有关。

T2DM促进癌症发生的机制比较复杂，其促进不同部位癌症发生的机制也有所不同，见表 1，这些结果大多来自流行病学研究^{[5, 17, 20-21]}。遗传学研究发现，高血糖与肿瘤发生的相关度并不高，高胰岛素血症与几种类型癌症（子宫内膜、乳腺癌、胰腺癌）相关度很高，性激素水平异常与乳腺癌和子宫内膜癌有比较紧密的相关性^[44]。

3 小结与展望

随着全球肥胖和糖尿病人群的日益增加，肿瘤负担在未来几十年将持续增长。必须采取可能的干预措施，以防止这些常见的非传染性疾病导致的肿瘤发展。控制好血糖，可以降低糖尿病相关并发症的风险，从而降低发病率和死亡率。不同的抗糖尿病药物对糖尿病患者的癌症风险和死亡率影响是不一样的。一般来说，胰岛素增敏药物（如二甲双胍等）可降低糖尿病患者肿瘤的发生风险，而导致内源性胰岛素水平（胰岛素分泌促进剂和基于GLP-1的治疗）或外源性胰岛素或胰岛素类似物增加的治疗将增加肿瘤风险。常用的降糖药二甲双胍已被应用于多种恶性肿瘤的治疗^[46-47]，近年来出现的基于肠道菌群修饰的治疗策略则非常有吸引力^{[36, 48]}。

T2DM促进恶性肿瘤发生的机制非常复杂，高胰岛素血症可能在其中起主要作用，此外还有胰岛素样生长因子、慢性炎性反应、氧化应激以及肠道菌群等多种因素参与。这些因素在不同肿瘤进展中的作用是不一样的，而且可能存在相互作用，其机制还有待于更深入研究，以开发新的治疗药物和策略。

作者贡献：

周韩：文献收集、文章撰写

盛德乔：文章设计、指导及修改