0 引言

腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma, ASPS）是一种十分罕见的软组织肉瘤，常见于青、少年，发病率仅占所有软组织肉瘤的1%^[1]。ASPS的特点是肿瘤生长缓慢，因症状不明显而常被忽视。与其他类型肉瘤不同的是，ASPS极易发生转移，如肺转移（90%）、骨转移（26%）、脑转移（11%~19%）和其他部位转移（24%）^[1]。治疗上以手术治疗为主，术后辅以放化疗，对于化疗不敏感，靶向药物联合化疗的综合治疗国内外较罕见。2013年7月我科收治1例大腿ASPS手术后复发伴双肺转移的患者，全身化疗后出现颅脑转移，继发癫痫，进而局部伽马刀治疗等一系列治疗无效，病情持续进展，在给予阿帕替尼联合替莫唑胺口服治疗后，肺部转移灶明显缩小，脑转移病灶基本稳定，且未再次出现癫痫发作，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，35岁，2013年2月因发现左侧大腿“肿块”，于当地县医院行肿块切除术，术后病检提示：腺泡肉瘤。后因“咳嗽”复查PET-CT提示：双肺转移。给予GT（吉西他滨1.2 g/m²，d1、d8；多西他赛120 mg，d1，静脉滴注）化疗3周期；因病情进展，于2013年7月就诊于我院给予异环磷酰胺联合顺铂化疗（IFO 2.0 g, d1~4, DDP 35 mg, d1~2）2周期。2016年2月因“头痛、癫痫”行颅脑MRI示：右侧顶叶脑肿瘤伴明显强化及水肿，给予颅脑伽马刀局部治疗（2 960 Gy，8次），仍有癫痫小发作。2016年7月22日复查胸部CT提示双肺病情进展，最大约4.7 cm×6.7 cm，见图 1-A1。颅脑MRI提示颅脑右侧额顶叶及两侧顶叶见多发肿块，最大位于右侧顶叶，大小约2.2 cm×2.0 cm，见图 1-A2。查体：神志清楚，体检配合，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音，腹部平软无压痛，肝脾肋下未及，左上肢肌力3级，左下肢肌力4级，双下肢无水肿。血常规、肝肾功能、电解质基本正常。于2016年11月18日开始给予甲磺酸阿帕替尼片500 mg，每天1次，替莫唑胺胶囊100 mg，每天1次，d1~5，28天/周期。口服治疗3月后，于2017年2月胸部CT示两肺多发转移瘤较前缩小，见图 1-B1。颅脑MRI提示右顶叶转移瘤较前明显缩小，见图 1-B2。口服1年后复查胸部CT及颅脑MRI提示，胸部病灶继续缩小，左肺病灶基本消退，疗效评估，部分缓解（partial response, PR），见图 1-C1，右侧顶叶转移瘤基本稳定，见图 1-C2。第1期口服过程出现轻度腹泻，2次/日，呈水样便，给予止泻补液治疗后，症状缓解。第2期出现手掌脚跟瘙痒及脱皮、疼痛，给予尿素软膏外擦、营养神经治疗后，手足部皮损及疼痛均明显缓解。2018年3月因“头晕、腹泻”入院，每日监测血压，收缩压最高145 mmHg，诊断为继发性高血压，口服伲福达每天20 mg，后血压基本维持正常。查大便常规：基本正常。复查胸部CT及颅脑MRI，肺部病灶及颅脑病灶基本稳定。出院建议：继续口服阿帕替尼500 mg，每天1次，替莫唑胺胶囊100 mg，每天1次，d1~5，28天/周期，定期复查。

2 讨论

ASPS是一种分化良好的脂肪肉瘤/非典型性脂肪瘤性肿瘤，在软组织肉瘤中发病率不到1%，并且对细胞毒性化疗药物治疗不敏感。ASPS首次被学者Christopherson在1952年进行描述^[2]，常发生在下肢，大部分发生在大腿及臂部。女性多于男性，年轻人和青少年多于老年人。ASPS生长缓慢，但容易发生转移，特别是在疾病早期。有时转移灶甚至早于原发灶被发现^[3]。

近10年来，抗血管生成疗法（antiangiogenic therapies, AAT）的出现，改善了晚期转移性软组织肉瘤患者的总体生存，这些药物分别在Ⅱ期（REGOSARC^[4]）和Ⅲ期临床研究（PALETTE^[5]）中疗效显著，Ⅲ期帕唑帕尼的单药研究中，帕唑帕尼相较于安慰剂组，PFS延长了3月（4.6月vs. 1.6月, P < 0.0001）, OS较安慰剂组延长了1.8月，但OS结果差异无统计学意义（12.5月vs. 10.7月, P=0.25）^[5]。意大利Stacchiotti教授回顾性分析了30例接受帕唑帕尼治疗的ASPS患者，其中13例既往使用过抗血管治疗，随访19月，中位PFS为13.6月（1.6~32.3月），1年PFS率为59%，中位OS未达到，而接受烷化剂的患者，其中位PFS仅3.7月（0.7~109月），1年PFS率为13%，中位OS为9.1月^[6]。舒尼替尼同样疗效显著，Stacchiottic教授指出，晚期进展期ASPS患者，使用舒尼替尼的ORR达到55.6%，9例患者中，5例达到了PR，3例SD，而总体PFS达到17月。对5例患者的冷冻标本进行了短时间的细胞增殖和生化实验，发现舒尼替尼能有效抑制ASPS细胞的生长，并且关闭了血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor beta, PDGFRB）, 流式细胞学及共聚焦显微镜显示ASPS细胞的PDGFRB/VEGFR2和RET/VEGFR2存在共表达及相关性^[7]。

作为新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，2014年甲磺酸阿帕替尼被cFDA批准用于治疗既往接受过二种系统化疗后病情持续进展的晚期胃癌，可以选择性竞争血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的ATP结合位点，阻断下游信号通路，抑制肿瘤血管生成^[8-9]。这一机制为肉瘤提供了新的治疗选择，包括血管肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤^[10-12]。体外研究提示阿帕替尼抑制VEGFR-2、c-kit和c-Src的激酶活性，同时抑制VEGFR-1、c-kit和PDGFRβ的磷酸化^[13]。

目前，蒽环类化疗失败后的Ⅳ期软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）尚无标准治疗方案，2019年，一项纳入42例阿帕替尼单药治疗化疗失败后Ⅳ期STS的Ⅱ期临床研究中，38例可评估患者中，ORR和DCR分别达到23.68%和57.89%，中位PFS为7.87月，中位OS为17.55月，最常见的1~3级不良反应（adverse ekect, AE）包括高血压（42.86%）、手足综合征（35.71%）、厌食（30.95%）和蛋白尿（26.19%），无4级以上严重AE，该研究是目前为止国内最大的阿帕替尼单药治疗转移性STSⅡ期研究；与其他抗血管类药物，如帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼和安罗替尼相比，有效性数据方面更胜一筹，但是ASPS患者仅5例，且仅有1例SD^[14]。一线治疗方面，有研究回顾性分析了阿帕替尼在转移性ASPS中的疗效及安全性，6例患者的中位PFS达到18.53月（95%CI: 12.23-NE），中位OS未达到。2年的PFS和OS率分别为50%和100%。最常见不良反应有胃肠道不适（66.7%）、头发色素减退（66.7%）和手足综合征（50%）^[15]。除1例患者在阿帕替尼治疗前接受了GT化疗（吉西他滨1000 mg/m²，d1和多西他赛75 mg/m², d8），余5例患者均为一线治疗^[15]。与多线化疗耐药后相比，一线给予阿帕替尼，似乎具有更高的有效性及PFS和OS。

该病例中，在接受了多线全身化疗及伽马刀颅脑局部治疗后，胸部及颅脑影像学提示病情持续进展，且咳嗽加重，同时伴有左半身肌力减退，患者拒绝继续接受静脉化疗。随即给予阿帕替尼口服（每天500 mg）和替莫唑胺（每天100 mg，第1~5天）。口服治疗1月后，双肺病灶稍缩小，患者咳嗽明显减轻。3月后双肺病灶明显缩小，同时右顶叶转移瘤较前明显缩小，患者未再次出现癫痫发作，自觉左下肢肌力较前恢复。口服1年后，肺部病灶继续缩小，同时左肺病灶基本消退，疗效评估PR。与此同时，右颅脑病灶基本稳定。安全性方面，患者在刚开始口服半年内，仅出现轻度的腹泻及手足综合征，给予止泻、营养神经、尿素软膏外用涂擦后，腹泻、手足综合征症状明显缓解；口服1年后出现继发性高血压，口服伲福达降压处理后，基本维持正常，这些不良反应患者均可耐受，均未对患者生活造成不良影响。

新型的多靶点激酶抑制剂安罗替尼通过高亲和性结合靶点VEGFR-2, -3和FGFR-1, -2, -3, -4，从而抑制VEGF/VEGFR通路，同时选择性抑制PDGFRα/β、c-Kit、Ret、c-FMS和DDR1，达到抑制肿瘤生长的目的^[16]。接受蒽环类化疗失败的复发转移性软组织肉瘤患者，继续口服安罗替尼的ORR为13%（95%CI: 7.6~18%），中位PFS和OS分别为5.6月和12月，亚组分析中，ASPS的ORR为77%，中位PFS为21月，中位OS尚未达到^[17]。

患者于2019年5月因头痛加重，复查颅脑病灶进展，给予颅脑局部立体定向放疗联合阿帕替尼口服，颅脑病灶稍缩小，2020年6月再次因颅脑病灶进展入院，后改用安罗替尼口服治疗。后当地医院复查影像提示颅脑水肿消退，颅脑病灶基本稳定，持续安罗替尼单药口服至今。对于接受化疗后失败的晚期ASPS患者，目前以抗血管生成治疗为主，包括舒尼替尼、帕唑帕尼，安罗替尼也于2019年7月获批用于软组织肉瘤的二线治疗，而关于阿帕替尼用于一线或者二线以上ASPS的数据，因其低发病率，尚没有大规模的临床研究数据，仅为小样本回顾性研究，药物的可及性和经费问题，患者选择了阿帕替尼，从最近国内外的临床研究来看，二线使用单药阿帕替尼，患者总生存获益，且安全可靠，同时总费用明显低于其他抗血管生成类药物，利于患者长期口服。目前该报道为个案，缺少大规模随机对照研究，且阿帕替尼目前尚未获批在肉瘤中使用，具有一定的局限性，但是对于该患者，在靶向治疗的时代，因为新药的诞生，目前持续获益。

作者贡献：

朱贤敏：病例筛选、论文撰写

董爽：资料收集

汤静：资料整理

谢蓉：写作指导

钟易：查阅文献

吴辉菁：文章校对

胡胜：论文修改、指导研究方向