2022, Vol. 49文章信息
- 局部进展期直肠癌新辅助治疗策略研究进展
- Advances in Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer
- 肿瘤防治研究, 2022, 49(3): 235-239
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2022, 49(3): 235-239
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2022.21.0783
- 收稿日期: 2021-07-06
- 修回日期: 2021-12-10
引用本文 |
结直肠癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，发病率及死亡率均居前列[1]，是严重危害人类健康的实体瘤之一。局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）因其较高的复发率及远处转移率引起了国内外学者的广泛关注，CAO/ARO/AIO-94和MRC CR07两大临床试验证实新辅助治疗可显著提高手术切除率，降低局部复发率，是LARC治疗的重大突破。目前LARC标准疗法为“夹心饼”模式，即新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）+术后辅助化疗。
1 新辅助治疗方案新辅助治疗包括术前短程放疗（short-course radiotherapy, SCRT）、术前长程同步放化疗及术前单纯化疗等，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）推荐长程同步放化疗作为LARC首选疗法。另外，近年LARC新辅助治疗领域出现一个新兴模式——全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）。
1.1 短程放疗长程同步放化疗已获得国内外学者广泛认可，但较高的医疗费用及时间成本使其在医疗资源匮乏地区的开展受限。北欧国家倾向采用SCRT，近年来涌现出大量SCRT与长程同步放化疗的对比研究。Ngan等[2]一项随机对照研究表明：T3期直肠癌患者接受短程放疗后，与长程同步放化疗相比，局部复发率（local recurrence rate, LR）（7.5% vs. 4.4%, P=0.24）和总生存期（overall survival, OS)（74% vs. 70%, P=0.62）差异无统计学意义。此外，Ansari等[3]发现接受短程放疗的T3期直肠癌患者急性不良事件的发生率明显低于长程同步放化疗患者（72.3% vs. 99.4%, P < 0.001）。类似地，POLISHⅡ研究证实SCRT在保证R0切除率、OS、无病生存率（disease-free survival, DFS）的同时可减少急性不良反应发生率[4-5]。由中国医学科学院肿瘤医院牵头的STELLAR研究进一步证实了SCRT联合化疗可使LARC患者获得较高的病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）（18.6% vs. 5.4%, P=0.029）[6]。
NCCN和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）均将SCRT作为LARC新辅助治疗的可选方案之一，但两项指南未明确提出放疗与手术的适宜间隔时间。一项纳入4 973例直肠癌患者的Meta分析表明[7]：术前短程放疗后延迟TME（≥4 w）可获得与术前长程放疗相当的OS（P=0.52）及DFS（P=0.64）。一项多中心随机试验[8]纳入830例直肠癌病例，发现短程放疗延时TME（4~8 w）的术后并发症发生率显著低于常规短程放疗（41% vs. 53%, P=0.001)。但过度延长手术间隔（> 60 d）反而导致LARC患者生存率下降（P < 0.001）及切缘阳性率增加（6.7 vs. 4.8%, P=0.009）[9]。以上说明短程放疗后适当延长手术间隔能在提供满意OS及DFS的同时显著降低术后并发症发生率，可作为替代传统方案（短程放疗后立即手术）的有效手段。
近年来，有研究[10-11]证实同期加量调强放疗（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy, SIB-IMRT）在直肠癌新辅助治疗中的有效性，相关结果表明接受SIB-IMRT的患者的pCR为25.5%~27.8%，Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率为4%~10.5%。Owens[12]等提出给予肿瘤52 Gy/25次照射可在不增加不良反应（Ⅲ级不良反应率5.7%）的同时达到较好的磁共振肿瘤退缩分级（magnetic resonance tumour regression grade, mrTRG1/2=47.8%），是直肠癌SIB-IMRT的可选方案。但SIB-IMRT的远期疗效及不良反应仍需多中心大样本随机试验证实，目前NCCN建议调强放疗仅适宜在临床试验的背景下或在特殊的临床情况下使用。
1.2 术前化疗术前放疗可获得较好的局部控制，然而盆腔照射同时可引起直肠炎、腹泻、大便失禁、性功能障碍等急慢性并发症。近期，一些研究致力于探索“去放疗”——术前单纯化疗的可行性。FOWARC对照研究将495例LARC患者随机分为三组，分别接受Fluorouracil-放疗（氟尿嘧啶+放疗）、mFOLFOX6-放疗（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+放疗）及mFOLFOX6治疗，初期结果[13]提示三组pCR率分别为14.0%、27.5%及6.6%，后期结果提示[14]三组3年DFS（72.9%、77.2%、73.5%，P=0.709）、LR（8.0%、7.0%、8.3%, P=0.873）及OS（91.3%、89.1%、90.7%, P=0.971）差异均无统计学意义。上述结果表明尽管术前单纯化疗不能有效提高pCR，但可保证较好生存获益。多中心Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验（N1048，NCT015787）[15]将Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者随机分为新辅助同步放化疗组与FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）组，旨在确定单纯FOLFOX新辅助化疗是否可在不影响患者远期预后的同时避免放疗不良反应。目前该研究正在进行中，最终试验结果或可为单纯化疗的可行性及有效性提供更多临床证据。
1.3 全程新辅助治疗“夹心饼”治疗模式的广泛开展降低了LARC局部复发率，然而较高的远处转移率（35%）成为治疗失败的主因[16]。于是有学者提出全程新辅助治疗，即将标准模式中的辅助治疗前移，结合全身化疗及放疗加强术前治疗[17]。来自美国的Ⅱ期临床试验[18]将纳入的259例LARC患者分为4组：1组于新辅助放化疗后6~8周行TME，2~4组新辅助放化疗后接受mFOLFOX6化疗（分别为2、4、6周期），之后再行TME。随访发现4组的pCR分别为18%、25%、30%、38%，证实新辅助放化疗与TME之间接受mFOLFOX6化疗可提高pCR，且pCR与化疗周期呈正相关。Cercek等[17]将LARC患者分为TNT组（308例）和“夹心饼”治疗组（320例），随访发现两组pCR为18%和17%；总完全缓解率为36%和21%。为进一步验证TNT的有效性及安全性，我国学者[19]分析了47例T2/T3期直肠癌患者临床病理资料，发现TNT后pCR可达36%且没有发生Ⅳ级不良反应。2020年美国临床肿瘤学会中有关LARC的TNT策略大放异彩，其中最具代表性的为来自法国的PRODIGE 23研究及来自德国及北欧的RAPIDO研究[20-21]。两者均为Ⅲ期随机对照试验，旨在探索短程放疗型TNT方案（短程放疗+巩固化疗+TME）及诱导化疗型TNT方案（三药联合化疗序贯长程放化疗）应用于可切除LARC的可行性。PRODIGE 23发现新辅助mFOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m2+亚叶酸钙400 mg/m2+伊立替康150 mg/m2+氟尿嘧啶2.4 g/m2）联合长程同步放化疗可显著改善DFS（P=0.034）及无转移生存期（metastasis-free survival, MFS）（P=0.017）。RAPIDO研究证实SCRT延迟手术联合巩固化疗可显著提高pCR（P < 0.001）及降低治疗失败率（disease-related treatment failure, DrTF）（P=0.02）。这两项研究的成功夯实了TNT在LARC治疗中的坚实地位，表明患者较早暴露于高强度化疗之下可带来一定生存获益，但TNT是否可以真正改善远期预后仍存有争议，部分患者是否会因过度治疗降低疗效还未达成共识。
2 新辅助治疗后的治疗方案 2.1 手术治疗 2.1.1 根治性切除术国际上将新辅助放化疗后联合TME作为LARC治疗的金标准，基于TME手术理念，经肛全直肠系膜切除（transanal total mesorectal excision, TaTME）打破常规TME经腹入路，根据“由下而上”的原则，使低位直肠的视野更加清晰，能够准确定位盆腔解剖结构，对肥胖及狭窄骨盆患者具有重要意义。近年来多中心研究[22-23]证实TaTME可获取完整TME标本，且术后并发症发生率显著降低（P=0.04）。但一项研究[24]对TaTME的预后提出质疑，该研究纳入2014—2018年挪威接受TaTME的直肠癌患者，中位随访时间19.5月，随访发现LR高达7.6%且预计2.4年可达11.6%，显著高于挪威结直肠癌登记中心（Norwegian Colorectal Cancer Registry, NCCR）的记录2.4%（P < 0.001）；另外TaTME队列的吻合口漏（8.4%）及造口（35.7%）的发生率也难以令人满意。因此挪威在全国范围内暂停了TaTME的实施，这一举措在国际上引起轩然大波，同时向我们警示TaTME作为一种新兴术式仍需大量随机对照试验客观评价其安全性、可行性及有效性。
2.1.2 局部切除术尽管TME是直肠癌的标准手术方式，但15%~27%患者接受新辅助治疗后可获得pCR[25]，此时接受传统的“一刀切”可能导致过度治疗。Shin的一项回顾性分析[26]表明T3期患者局部切除术患者的3年DFS（90.8% vs. 92.1%, P=0.683）和3年OS（100% vs. 98.2%, P=0.895）与TME差异无统计学意义。目前关于LARC局切术最大的研究来自法国的一项前瞻性随机开放多中心Ⅲ期试验[27]，该试验将接受新辅助治疗后肿瘤退缩良好（残余瘤体≤2 cm）的T2、T3期直肠癌患者随机分为局切组（n=74）和TME（n=71）组，发现两组3年OS（P=0.40）及3年DFS（P=0.84）相似。以上研究说明局切术与根治术在近期肿瘤学疗效方面没有明显差异，然而局切术的远期疗效尚存在争议。
2.2 “观察等待”（watch & wait, W & W）疗法新辅助治疗可显著改善局部复发率，部分患者可通过新辅助治疗获得临床完全缓解（complete clinical response, cCR），对此类患者暂不实施手术切除，仅对随访中发现异常的患者积极实施手术或放化疗，从而避免不必要的手术治疗，即LARC的非手术治疗（non-operative management, NOM）, 又称“观察等待”疗法。近年来国内外多中心相继证实W & W策略的有效性及可行性：2018年Vander Valk等[28]分析国际W & W数据库（International watch & wait database, IWWD）中1 009例直肠癌患者临床病理资料：880例患者获得cCR后采取W & W，2年LR为25.3%，5年OS为84.6%。InterCoRe登记中心数据[29]显示采取W & W的直肠癌患者2年LR为21.4%，5年OS为87.0%，3年远处转移率为9.1%。近期，一项前瞻性随机对照OPRA研究报告了初期结果：试验纳入MRI评估为Ⅱ、Ⅲ期且接受TNT策略的直肠腺癌患者，对于获得cCR的患者暂不手术，缓解不完全者行TME，结果发现W & W策略可在不影响生存率的情况下更好地为患者保留肛门（2年DFS > 70%，器官保存率 > 40%）[30]。以上研究表明新辅助治疗后获得cCR的直肠癌患者采取W & W疗法可取得较好疗效，并可为患者保留肛门功能、免除手术创伤。
部分学者对W & W策略的有效性提出质疑，Ellis等[31]将Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者分为单纯放化疗组及标准疗法组（放化疗+手术切除），随访发现前者OS降低（HR=1.90, 95%CI: 1.75~2.04），且W & W后的严密随访在现实生活中难以开展。Smith等[32]也得出相似结论：对纽约综合癌症中心收治的直肠腺癌患者临床病理资料进行回顾性分析，发现W & W组5年OS、DFS均低于pCR组（73% vs. 94%, 75% vs. 92%）。
由于缺乏确切cCR判断标准，大多临床医生对W & W疗法持观望态度，但不可否认W & W可有效监测病情，尽早发现肿瘤复发。我们需对患者进行风险分层，了解W & W疗法禁忌证，以寻求良好的肿瘤局部控制率及患者长期生存。
3 低风险直肠癌患者的治疗ESMO指南基于高分辨率MRI将无远处转移直肠癌分为极早期、早期、中期、局部进展期及晚期，并针对不同分级制定个体化治疗策略。LARC是一个较宽泛的概念（T3/T4或N+），涵盖ESMO指南中的早期、中期、局部进展期及晚期，指南建议后两者采取新辅助治疗联合手术的标准疗法，对早期及中期患者建议首先进行TME，若出现非预期的组织病理学不良预后特征（如环周切缘+）则考虑术后辅助治疗。与NCCN指南建议LARC均进行标准疗法的“一刀切”理论不同，ESMO指南建议LARC患者采取精细个体化治疗，避免部分低风险患者过度治疗，降低治疗不良反应及对器官功能的影响。
4 新辅助放化疗联合免疫治疗随着基因分子生物学和肿瘤免疫学的发展，免疫疗法成为肿瘤治疗的新兴手段。2015年Asaoka等首次报道程序性死亡受体-1（PD-1）可使微卫星高度不稳定性/错配修复基因缺陷型（microsatellite instability-high, MSI-H/deficient mismatch repair, dMMR）转移性结直肠癌患者显著受益，自此结直肠癌免疫治疗时代拉开序幕[33]。Chen等发现程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单抗可使难治性晚期结直肠癌OS延长至6.6月[34]。然而结直肠癌免疫治疗的研究更多集中于晚期转移患者，对LARC患者是否适用犹未可知。目前LARC免疫治疗领域的证据有限：2020年VOLTAGE研究发现LARC患者接受新辅助放化疗序贯5周期纳武利尤单抗治疗的pCR率高达30%[35]；另有TPS3620及TPS3622两项在研临床试验探索新辅助放化疗序贯PD-L1单克隆抗体在LARC治疗中的可行性，上述研究结果有望为LARC新辅助治疗联合免疫治疗提供更多依据[36-37]。
5 展望随着手术方式的优化及多学科治疗模式的兴起，过去数十年间LARC在局部复发及总体生存方面有了显著改善，如何降低远处转移率成为国内外研究热点。近期RAPIDO及PRODIGE 23研究提示TNT模式可能使高危LARC群体在降低远处转移方面获益，但不可避免存在过度治疗嫌疑。LARC群体极具异质性，对此类患者使用单一“一刀切”治疗方案显然不恰当，尤其是近期证据似乎更加倾向于早期强化治疗，从另一层面来说这也使精准识别无需高强度治疗的低危LARC患者愈加必要。精准医疗背景下，如何依据临床病理参数对LARC患者进行危险度分层，优化LARC的分层治疗策略成为亟待解决的临床问题，也是未来研究的重要方向。
作者贡献：
姜玉娟：文章选题，资料收集与论文撰写
周思成：资料收集与论文写作
裴炜：文献检索，英文翻译
梁建伟、周志祥：选题设计，论文审校
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