0 引言

弥漫性恶性腹膜间皮瘤（diffuse malignant peritoneal mesothelioma, DMPM）是一种原发于腹膜间皮细胞的罕见高度恶性肿瘤，其发病率为（1~2）/10⁶，占所有间皮瘤的7%~20%^[1-3]。其临床表现多样，症状无特异性。最常见的症状为腹痛和腹胀，其他症状包括体重减轻、腹壁疝、腹部肿块或厌食等，侵袭性较强的间皮瘤亚型亦可表现为快速进展性腹胀和肠梗阻^[4]。此外，极少数患者在疾病进展过程中会出现多种副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome, PS），此类患者往往临床一般情况较差，诊疗困难。

本文回顾性分析本中心收治的1例发生DMPM相关性PS患者的临床病理特征，探讨其治疗要点，为该类患者的诊疗提供经验。

1 临床资料 1.1 病例资料

患者女，31岁，主因“腹胀、腹痛5月，腹腔镜探查活检诊断恶性腹膜间皮瘤2月余”入院。2019年7月无明显诱因出现腹胀、腹痛，于当地医院行CT检查，结果提示胃窦部胃壁不规则增厚、强化，周围见多发增大淋巴结，考虑胃窦占位。胃镜检查提示慢性萎缩性胃炎（C-1）。PET-CT提示：（1）前下纵隔、胃窦周围、肝门区、腹膜后、盆腔多发淋巴结伴糖代谢增高，考虑转移；（2）腹膜多发结节状、片状、不规则状糖代谢增高影，考虑转移，腹盆腔大量积液；（3）胃窦处胃壁增厚，伴糖代谢增高，并与周围结构分界不清，考虑恶性；（4）双附件区混杂低密度影，伴糖代谢增高，考虑转移；（5）甲状腺双侧叶多发低密度灶。2019年9月20日在当地医院全麻下行腹腔镜检查+取材活检，并置入腹腔热灌注化疗管，术后病理回报：（腹膜肿物）免疫组织化学支持为间皮源性肿物，倾向恶性间皮瘤，给予腹腔热灌注化疗3次，其中2次加用顺铂（具体方案不详）。2019年10月22日转诊我院门诊，给予每日口服阿帕替尼250 mg治疗30天，因患者不耐受，为进一步手术治疗停药。2019年12月4日为行手术治疗住院。自发病以来体重下降约15 kg。无石棉接触史、无肿瘤家族史。查体：体温36.5℃，脉搏116次/分，呼吸16次/分，血压122/96 mmHg，KPS评分80分。腹部膨隆，可见陈旧性腹腔镜手术瘢痕孔，腹围71 cm，移动性浊音阳性。

实验室检查：肿瘤标志物CA125 869.7 u/ml，血红蛋白71 g/L，血小板863×10⁹/L，白蛋白18.1 g/L，钠134 mmol/L，尿潜血+++，尿蛋白+++，肝功能、肾功能、心肌酶等未见明显异常。

腹盆腔增强CT：胃腔及胰头周围、肝门、横膈水平、肠系膜见多发大小不等软组织密度肿块及结节，增强扫描可见中度强化，最大者直径约3 cm，见图 1A。大网膜增厚，见图 1B。腹腔见少量水样密度影，双肾未见明显异常强化灶，结肠内容物多，部分节段收缩状态，部分小肠略增宽，子宫形态可，增强扫描可见不均匀明显强化，盆腔可见大量液性密度影，见图 1C。胰头、胃窦受压，腹腔干及分支与较大肿块关系密切，腹膜后见多发小淋巴结，见图 1D，肠系膜脂肪间隙呈结节索条状改变。

1.2 初步诊断及治疗

该病例初步诊断：恶性腹膜间皮瘤，恶性腹腔积液，肾病综合征，血小板增多，中度贫血。

给患者予以白蛋白补充、输血等对症治疗后，贫血及低蛋白血症较前改善，但血色素反复下降，进一步检查发现直接Coombs试验阳性，CH50、IgG、C3、铁蛋白、叶酸、VitB12明显升高，而铁、总铁结合力、网织红细胞下降，患者曾于外院行骨髓穿刺提示增生性贫血骨髓象伴铁利用障碍，结合尿蛋白+++，尿潜血+++，考虑患者可能发生DMPM相关性膜性肾病，并可能存在Coombs试验阳性溶血性贫血。经腹膜癌综合诊疗专家团队讨论，积极给予患者对症支持治疗同时，应争取尽早行规范化肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery, CRS）+腹腔热灌注化疗（hyperthermic intrapertoneal chemotherapy, HIPEC）治疗，降低肿瘤负荷，改善临床症状，延长生存期。

2020年1月6日在我院全麻下行CRS+HIPEC术，腹腔内可见大量淡黄色清亮腹水溢出，总量约7 000 ml，大网膜、双侧膈肌腹膜、肝圆韧带、小网膜、脾门、两侧结肠旁沟、直肠前壁、膀胱后壁、子宫及双附件表面、阑尾及系膜、小肠及肠系膜表面、结肠及系膜表面可见大量粟粒样肿瘤结节，术中PCI评分13分。行肠粘连松解后，依次切除肝圆韧带、大网膜、右侧壁腹膜、后腹膜、阑尾、膀胱子宫陷凹腹膜、直肠子宫陷凹腹膜、小网膜、肝十二指肠韧带肿瘤、幽门后壁肿瘤、双侧膈肌腹膜、小肠及结肠系膜病损，术后CC评分0分。同时术中给予多西他赛120 mg+顺铂120 mg腹腔热灌注化疗。于左侧腹壁置入腹腔化疗泵，核查关腹。

术后病理：肿瘤细胞呈上皮样，胞质嗜酸，胞核呈空泡状，可见核仁，结合免疫组织化学结果，符合上皮样恶性间皮瘤（低级别），见图 2A，累及腹腔多处脏器，间质大量淋巴细胞浸润，未见脉管瘤栓及神经侵犯，胃十二指肠韧带可见淋巴结转移，胃小弯及脾门淋巴结未见转移（0/3）；免疫组织化学：CK（+），Vim（+），CK5（+），Calretinin（+），见图 2B，WT-1（+），见图 2C，MC（+），D2-40（+），见图 2D，CD10（-），CEA（+），Ki-67（index 20%），P53（10%+），PD-L1（SP142）（TC-，IC5%+），PD1（UAMB199）（淋巴细胞30%+），CD4（淋巴细胞+），CD8（淋巴细胞+），CD68（组织细胞80%+），CD163（巨噬细胞+），CD31（血管+），VEGF（+）。

1.3 术后治疗及转归

2020年2月10日起，患者每日下午出现低热，体温最高达37.8℃，不伴咳嗽、咳痰、恶心、腹胀等不适，完善相关检查未见感染因素，考虑为肿瘤性发热（neoplastic fever）。2020年3月19日查血红蛋白48 g/L，白蛋白19.9 g/L，尿蛋白+++，尿潜血+++，肿瘤标志物CA125 832.3 U/ml，对症支持治疗后血红蛋白、白蛋白水平好转，2020年4月2日行第1周期术后辅助化疗：培美曲塞300 mg+卡铂200 mg静脉注射d1，培美曲塞200 mg+卡铂100 mg腹腔注射d1，每21天一次；化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，考虑患者不能耐受化疗，后续拟行PD-1治疗。2020年5月3日入院检查示重度贫血、低蛋白血症，对症支持治疗后，行卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射治疗，2020年5月19日、2020年6月18日行卡瑞利珠单抗150 mg静脉注射治疗。2020年7月4日无明显诱因发作抽搐两次，无意识丧失，急诊完善头颅CT、MRI检查后，未见明显异常，实验室检查示T3、T4下降，考虑甲状腺功能低下，给予优甲乐每日50 μg治疗，再未出现抽搐症状，但持续有四肢无力、发抖、舌头麻木。2020年7月29日入院检查示重度贫血及低蛋白血症，给予对症治疗，未见明显好转，行腹部CT提示肿瘤较前进展，返回当地医院行支持治疗。患者在我院就诊期间，血小板计数、白蛋白及血红蛋白水平变化情况，见图 3。

回顾病程，患者自确诊DMPM以来，即出现以肾病综合征为主的多种副肿瘤综合征，导致一般情况差。本中心在给予积极对症支持治疗改善患者一般状态的同时，及时进行了以CRS+HIPEC为主的综合治疗，包括术后培美曲塞+卡铂的静脉联合腹腔化疗及卡瑞利珠单抗免疫治疗。但患者最终因一般状态差，疾病持续进展，2020年10月2日病逝。自发病以来，总生存期（overall survival, OS）为15月，行CRS+HIPEC后为10月。

2 讨论

副肿瘤综合征是指在肿瘤发生发展过程中出现的非肿瘤直接侵袭、压迫引起的一系列临床症状。目前认为，发生PS的主要原因有，肿瘤分泌功能肽和激素（如内分泌副肿瘤综合征）或肿瘤和正常宿主组织之间的免疫交叉反应（如神经系统副肿瘤综合征）^[5]。腹膜间皮瘤相关性PS极为罕见，文献检索仅有部分病例报道，但可累及全身各个系统：（1）血液系统：自身免疫性溶血性贫血，粒细胞集落刺激因子和白细胞介素-6增多，血小板增多，恶性肿瘤相关性血栓形成，复发性血栓性血小板减少性紫癜样综合征，类白血病反应；（2）风湿系统：淀粉样变性，抗磷脂综合征，风湿性多肌样痛综合征；（3）内分泌系统：低血糖，异位促肾上腺皮质激素分泌综合征；（4）皮肤系统：皮肌炎；（5）神经系统：重症肌无力；（6）泌尿系统：肾病综合征；（7）其他：副肿瘤性肝病、消瘦综合征，持续性发热，见表 1。

其中本例患者为上皮样型恶性腹膜间皮瘤，所涉及的有血小板增多、肾病综合征、可疑性自身免疫溶血性贫血及发热等，分析如下。

血小板增多是常见的血液学副肿瘤综合征之一，据报道，约35%的血小板增多（> 400×10⁹/L）者患有恶性肿瘤，血清IL-6增多、JAK2 V617F突变多提示血小板增多与恶性肿瘤相关^[5]。另有文献报道，术前血小板增多是MPM的独立预后危险因素^[23]。本例患者初次就诊我院时查血小板818.0×10⁹/L，行手术治疗后病理确诊为恶性腹膜间皮瘤。回顾性分析患者血小板变化曲线，每次行抗肿瘤治疗后血小板均下降，提示其血小板增多与肿瘤密切相关。

肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿为特征表现的一组临床症候群，可由多种病因引起。其中白蛋白 < 30 g/L，尿蛋白定量 > 3.5 g/24 h为诊断所必需。副肿瘤性NS的诊断可参考以下标准：（1）无肾病综合征其他病因证据；（2）NS诊断与癌症的时间关系（如果肾病性蛋白尿在诊断为恶性肿瘤前或后6月内发生，则提示二者有因果关系）；（3）肿瘤治疗可减少肾脏症状；（4）肿瘤复发与肾脏症状和蛋白尿增加相关^[20]。该患者在我院就诊期间，低蛋白血症明显，尿蛋白定量6.91 g/d，肾病综合征诊断明确，完善其他检查示抗核抗体、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、免疫蛋白电泳阴性，乙肝病毒、HIV等阴性，故考虑患者NS为副肿瘤性。此外，患者持续存在中至重度贫血，完善血液学相关检查发现直接Coombs试验阳性，与2016年Selleslag等^[6]报道的1例DMPM相关性Coombs试验阳性自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune haemolytic anaemia, AIHI）患者检查结果相比，未发现胆红素升高等其他溶血证据。结合患者尿常规示尿潜血+++，显微镜下见大量不均一性红细胞，考虑该患者发生交叉免疫性肾损伤，大量红细胞从肾脏丢失是其持续慢性中至重度贫血的主要原因。

肿瘤性发热是一种排除性诊断，多表现为皮肤潮红、发汗和低热，少有寒战、心动过速、精神异常等症状，萘普生试验或有助于其与感染性发热等的鉴别。此外，张等的一项Meta分析指出，萘普生在改善疑似肿瘤发热和不明原因发热症状方面效果良好。早期使用萘普生可能减轻癌症患者的痛苦，提高他们的生活质量^[24-25]。本例患者2020年2月10日起，每日下午出现低热，体温最高达37.8℃，不伴其他特殊症状，查体无明显阳性体征，各项实验室指标未提示感染因素，可自行或给予冰袋物理降温后好转，考虑为肿瘤性发热。

此外，该患者病情期间出现抽搐、四肢无力、发抖、舌头麻木等神经系统症状，但实验室检查示甲状腺功能低下，神经系统各项检查未见器质性病变，给予优甲乐治疗后上述症状改善，最终考虑患者甲状腺功能低下与肿瘤进展相关。

由于患者存在上述以肾病综合征、贫血为主的PS，导致其整体状态差，病程期间难以耐受DMPM标准治疗，最终预后不佳，CRS+HIPEC后OS仅10月，显著低于本中心收治的其他DMPM患者。回顾性分析本例患者治疗过程及相关指标变化曲线得出以下结论：（1）CRS+HIPEC后血小板下降明显，并在一定程度上增强了补充白蛋白、输血对症治疗的疗效（排除手术后血液浓缩的影响），提示CRS+HIPEC治疗原发病，降低肿瘤负荷是该病治疗的关键；（2）静脉联合腹腔化疗后患者各项指标较前明显好转，但可能由于PS导致的免疫力下降，化疗后骨髓抑制明显，后续未能继续行化疗；（3）受疾病进展及相关PS的影响，免疫治疗的具体疗效有待进一步研究；（4）对此类患者仅行对症支持治疗效果有限，应及时行以CRS+HIPEC为核心的抗肿瘤相关治疗。

作者贡献：

苏延冬、刘刚：收集资料、论文撰写与修改

杜雪梅：收集资料

李雁：论文撰写与修改