近期，中山大学符立梧团队在Advanced Science发表了题为“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD-L1 Expression”的论文，该研究发现酒精可在体内、外诱导结直肠癌（CRC）细胞的程序性细胞死亡受体1的配体1（PD-L1）表达。该研究表明，暴露于酒精会诱导醛脱氢酶2（ALDH2）的表达，这是一种参与酒精代谢的关键酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴细胞浸润水平较低。

CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲，ALDH2通过与PD-L1的细胞内部分发生物理相互作用并抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白的表达。重要的是，抑制ALDH2会降低CRC细胞中的PD-L1蛋白并促进肿瘤浸润性T细胞的浸润。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肿瘤逃脱免疫监测和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。

流行病学证据表明，酗酒是CRC最重要的危险因素之一。过量饮酒与免疫抑制有关，从而消除了针对肿瘤形成的免疫监视。据报道，酒精会损害T细胞的功能和活化，并诱导T细胞凋亡。但是，酒精介导T细胞功能障碍以促进CRC免疫逃逸的确切机制尚不清楚。

在本研究中，酒精被证明可诱导CRC细胞中PD-L1表达。酒精暴露后，携带CRC肿瘤的小鼠对抗PD-1治疗表现出更高的反应。还发现饮酒可在CRC患者的小鼠和肿瘤组织中诱导ALDH2表达。此外，发现ALDH2可以促进PD-L1蛋白的稳定性。重要的是，已证明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1检查点抑制剂的组合可增强效应免疫细胞的抗肿瘤活性。总而言之，研究结果表明，饮酒可以诱导ALDH2并随后上调CRC中的PD-L1表达，从而使其免受免疫监视。另外，ALDH2的抑制与抗PD-1疗法的结合可被用作增强CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻断治疗的新策略。（来源：生物探索）

研究揭示调控HIV潜伏的重要机制

中国科学院广州生物医药与健康研究院王建华和陈凌课题组合作，揭示调控HIV潜伏的重要细胞信号通路，发现能够高效激活潜伏HIV的小分子化合物，并提示该化合物可用于HIV潜伏根治手段。相关研究1月5日发表于《新兴微生物与感染》，题为“Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+T cells”。该研究工作得到河南师范大学常俊标团队、中山大学邓凯团队，以及上海巴斯德研究所苏枭和王海坤团队的支持。

该研究发现小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV，并利用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的恒河猴模型评价了6-BIO激活潜伏病毒的效果。研究人员提示6-BIO可作为高效的LRA联合ART或细胞免疫治疗，适用于“激活-杀灭”策略，用于HIV潜伏根治。

该研究还对6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏HIV的机制进行了研究。研究人员发现，6-BIO通过抑制细胞内糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活细胞内Wnt/β-catenin/TCF1信号通路；该通路的激活可导致转录因子TCF1募集至HIV启动子LTR区域，并改变LTR区域组蛋白表观遗传学修饰，从而驱动HIV前病毒DNA转录和激活潜伏病毒。（来源：中国科学报）

结肠癌免疫治疗新策略：靶向抑制TRIB3加热“冷”肿瘤

2022年1月5日，中国医学科学院 & 北京协和医学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室花芳教授团队与中国医学科学院 & 北京协和医学院肿瘤医院张海增教授团队合作在Science Translational Medicine上作为封面文章发表了题为“TRIB3 Reduces CD8+ T Cell Infiltration and Induces Immune Evasion by Repressing the STAT1-CXCL10 Axis in Colorectal Cancer”的论文。该研究揭示假性激酶蛋白Tribble 3（TRIB3）是诱导结肠癌免疫逃逸的关键分子，并阐明了TRIB3受高葡萄糖代谢应激发生稳态异常的分子生物学机制。该项工作证实，靶向抑制TRIB3是促使“冷肿瘤升温”的重要策略，为重塑结肠癌免疫微环境、提高结直肠癌免疫治疗敏感性提供了新的思路。

该团队针对TRIB3在结肠癌中开展的这两项研究证实，靶向TRIB3不仅可抑制结肠癌肿瘤细胞干细胞样特性，更可增敏结肠癌对免疫治疗的应答。这提示TRIB3的特异性抑制剂有可能在结肠癌治疗中起到“一石二鸟”的效果，为结直肠癌治疗提供了新的思路和靶点。（来源：BioArt生物艺术）

《科学》子刊：临床前肿瘤研究不靠谱的原因找到了

近期，《科学·进展》杂志发表了来自美国印第安纳大学科研团队的研究成果，癌症相关临床前研究常用的21%氧气条件，会广泛地影响癌细胞的生理特征，包括癌细胞的增殖能力、关键信号通路以及对靶向治疗的敏感度等。

在生理条件下生长的癌细胞，有可能会比在实验环境下“更高更快更强”！21%其实是正常环境中氧气的浓度，但是在人体各种器官中，氧气浓度要低得多，通常在3%~10%，肿瘤内部氧气就更少，比如说正常乳腺中氧气水平大约为6.8%，而乳腺肿瘤中的氧气只有1.3%。低氧环境会通过缺氧诱导因子（HIF）调控细胞的生理，科研团队之前就已发现，在环境氧水平下的造血干细胞（HSC）会表现出更强的分化倾向和更低的移植能力。那么癌细胞也很可能会受到类似的影响。

该研究者们选了两种不同的乳腺癌模式小鼠，取出它们的肿瘤，在不同氧条件下暴露1小时并分析分子标志物；为了确定环境氧水平对癌细胞影响是否持久，暴露后的癌细胞还被再次移植、取出和分析。

研究者们选了两个标志物，LGR5是癌症干细胞（CSC）的功能性标志物，可以代表干细胞的增殖和自我更新能力，以及产生活性氧（ROS）的潜力，TSPAN8同样是CSC标志物。结果，在病理环境——5%氧气，也就是生理性缺氧（physioxia）的条件下，LGR5+细胞更多，再次移植后（TT）依然存在。不过TSPAN8在两种癌细胞中均无变化。进一步分析发现，在缺氧条件下培养的癌细胞中，干细胞相关基因Bmp6、Zeb1、Gli2表达水平都更高。缺氧环境下的HerNeu癌细胞要比自然环境下表达更多的PD-L1（CD274），PD-L1是免疫治疗的预后标志物，临床分析很可能因为氧水平受影响。

当研究者们把这些癌细胞移植给小鼠，可以看到，癌细胞成瘤比例更高，生长速度也更快。显然，实验中曾暴露于空气的癌细胞，很可能会影响移植实验里肿瘤生长特征和标志物的水平。

研究者们还测试了几种抗癌剂，包括靶向PIK3CAα的BYL719（alpelisib）、EGFR抑制剂厄洛替尼、拉帕替尼及化疗药紫杉醇。缺氧条件下的癌细胞明显比暴露于环境氧条件的更加耐药。缺氧环境下癌细胞在治疗后生存率更高。再用结肠癌细胞和以特殊方法抽取的卵巢癌患者腹水做验证实验，都发现氧水平对癌细胞基因组和蛋白组的广泛影响。不同氧环境下收集同一患者的样本，免疫细胞组成差异很大。（来源：澎湃新闻）

《宫颈癌筛查工作方案》和《乳腺癌筛查工作方案》发布

近日，国家卫生与健康委员会对《农村妇女“两癌”检查工作规范》（2019年版）进行了修改完善，组织制定了《宫颈癌筛查工作方案》和《乳腺癌筛查工作方案》，主要从工作目标、服务对象、筛查内容、保障措施和职责分工五个方面指导地方进一步加强筛查组织管理，完善筛查流程，提高筛查质量和效率，努力提高广大妇女健康水平。

在2019年版《农村妇女“两癌”检查工作规范》的基础上，《宫颈癌筛查工作方案》和《乳腺癌筛查工作方案》主要有以下内容调整：一、扩大了筛查服务对象。将筛查对象由农村适龄妇女扩大为城乡适龄妇女，优先保障农村妇女、城镇低保妇女。二、完善了筛查服务内容。更新宫颈癌筛查流程，提出做好筛查和后续诊断衔接，积极运用互联网、人工智能等技术提高基层筛查能力。三、突出了质量控制要求。明确要对参与筛查工作的医疗机构及外送检测机构开展全流程质量控制，依据宫颈癌、乳腺癌筛查质量评估手册的具体要求开展质控工作。四、明确了宣传教育要点。指导各地进一步加强宫颈癌、乳腺癌防治相关知识宣传，提高妇女健康第一责任人意识，同时提供宫颈癌、乳腺癌防治核心知识供各地在宣传中参考使用，提高宣传效率效果。（来源：国家卫健委妇幼健康司）

华东医药抗肿瘤1类新药获批临床拟用于晚期实体瘤

1月20日，华东医药发布公告，控股子公司浙江道尔生物科技有限公司申报的生物制品1类新药，注射用DR30303的Ⅰ期临床试验申请获得批准，该药适应证为Claudin18.2阳性的晚期实体瘤。

DR30303是一种靶向Claudin18.2、经过Fc工程改造的人源化IgG1（免疫球蛋白G1）单克隆抗体，可特异性结合表达Claudin18.2的肿瘤细胞，并通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）诱导肿瘤细胞死亡，从而达到治疗肿瘤的目的。

Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，人类Claudin18基因可产生Claudin18.2蛋白亚型，多项研究指出Claudin18.2蛋白在分化的胃黏膜上皮细胞以外的其他正常组织中不表达，只在胃癌、胰腺癌、胃食管结合部癌和卵巢癌等多种肿瘤组织中异常表达。Claudin18.2的肿瘤特异性表达特性使其已成为肿瘤领域重要研发靶点。（来源：新京报）