中国原研新药获批治疗复发转移性晚期乳腺癌

3月12日获悉，中国国家药品监督管理局正式批准中国原研药——优替帝(通用名称：优替德隆)用于复发转移性晚期乳腺癌的治疗。作为埃博霉素类抗肿瘤药物，优替德隆的获批打破了中国长期以来晚期乳腺癌治疗的"瓶颈"，结束了近三十年来，中国除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面。

得益于国家鼓励新药创制与加速审评审批的政策，优替德隆被列为国家Ⅰ类抗肿瘤创新药，并获得了国家"十三五"重大新药创制专项。

现阶段乳腺癌的化疗以紫杉醇、蒽环类药物为主，但是绝大多数转移性乳腺癌患者在早期阶段都使用过紫杉和蒽环类药物，易产生耐药以及蓄积性的毒性，严重的血液学毒性和脱发等不良反应，大大影响了其依从性和总体治疗获益。

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授说，晚期乳腺癌的治疗更为复杂，患者普遍面临生存期短、生活质量差等问题。优替德隆能够显著改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期，降低疾病进展和死亡风险，且没有一般化疗药物引起的明显肝毒性和胃肠道毒性等。

前瞻性、多中心的Ⅲ期临床研究结果显示，对既往使用过蒽环类和紫杉类药物的晚期乳腺癌患者，与卡培他滨单药相比，接受优替德隆联合卡培他滨治疗者，总生存期由15.7月显著延长至20.9月，死亡风险降低31%；患者无进展生存期由4.11月显著延长至8.57月，疾病进展风险降低54%；缓解率由26.7%提高至49.8%，显著提高近一倍。这样的疗效是乳腺癌化疗领域近30年来新的突破。(来源：中国新闻网)

单细胞测序技术揭示肝胆肿瘤异质性

2021年3月23日，海军军医大学王红阳、陈磊及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋为共同通讯作者在Advanced Science(IF=16) 上发表了题为"Single‐Cell Transcriptome Analysis Uncovers Intratumoral Heterogeneity and Underlying Mechanisms for Drug Resistance in Hepatobiliary Tumor Organoids"的论文，该研究产生了七种源性肝胆肿瘤类器官，以通过单细胞RNA测序探索异质性和进化。该研究发现具有上皮-间质转化状态的HCC272被证明具有广谱耐药性。通过检查癌症干细胞标记(例如PROM1、CD44和EPCAM)的表达模式，发现CD44阳性群体可能在HCC272中产生耐药性。UMAP和伪时间分析确定了肿瘤内异质性和独特的进化轨迹，其中CTNNB1、甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和NEAT1优势表达簇是常见的跨肝胆类器官。CellphoneDB分析进一步暗示具有低氧信号富集的代谢优势类器官可上调CD44亚组中NEAT1的表达并介导依赖Jak-STAT途径的耐药性。此外，在多个类器官中共享的代谢优势簇具有相似的特征基因(GAPDH、NDRG1、ALDOA和CA9)。GAPDH和NDRG1的组合是一个独立的危险因素，也是患者生存的预测指标。

该研究为肝胆肿瘤异质性提供了重要见解，尤其是CSC分布的多样性和细胞进化轨迹的复杂性。同时，揭示了CD44阳性亚群是通过过度激活Jak-STAT信号通路来引起耐药性的，Jak-STAT信号通路是由缺氧负荷中上调的NEAT1诱导的。但还需要进行更大样本量进一步研究，以更好地阐明切除或药物治疗后肿瘤异质性与不良临床特征之间的关系。(来源：澎湃新闻)

溴化阻燃剂可增加乳腺癌风险

溴化阻燃剂存在于家具、电子产品和厨房用具中，可以在火灾发生时减缓火焰蔓延。而一项新研究表明，这些分子可能导致乳腺早期发育，与乳腺癌风险增加有关。近日，题为"In Utero and Lactational Exposure to an Environmentally Relevant Mixture of Brominated Flame Retardants Induces a Premature Development of the Mammary Glands"的论文刊登于《毒理学科学》。

部分阻燃剂被认为是内分泌干扰物，即干扰荷尔蒙系统。其分子容易逃逸，人们能在室内灰尘、空气和食物中发现它们。研究人员表示，这种接触可能会对乳腺造成影响，因为其发育受到激素的高度调节。该研究负责人、加拿大国立科学研究所(INRS)教授Isabelle Plante说："溴化阻燃剂会造成重大风险，特别是在人体发育敏感时期。"内分泌干扰物可以模仿激素，导致细胞做出不适当的反应。研究小组将雌性啮齿动物在交配前、妊娠期和哺乳期暴露在一种在室内灰尘中发现的溴化物阻燃剂混合物中。在青春期前的大鼠中，研究小组注意到它们乳腺的早期发育。2017年一项研究也在女性生殖器官中观察到类似结果。所有这些影响都与乳腺癌风险的增加有关。

这些研究中大多数影响都是在受试者暴露于最低剂量时观察到的，而不是暴露于更高剂量。对于内分泌干扰物的现行规定，专家认为应该调整"安全"剂量数值。(来源：中国科学报)

Nature重磅：首个针对特定基因突变的脑肿瘤疫苗临床数据出炉

2021年3月24日，来自德国海德堡的Michael Platten团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma的论文。

该研究开发出了一种靶向IDH1突变的肿瘤疫苗(IDH-vac)，并报告了首次针对特定基因突变的脑肿瘤疫苗的临床试验数据。该肿瘤疫苗可以在患者体内有效激活抗肿瘤免疫应答反应，发挥抗肿瘤效应。

这是一项靶向IDH1R132H的多肽疫苗治疗Ⅲ~Ⅳ级(WHO分级)胶质瘤的安全性、耐受性和免疫原性的多中心Ⅰ期临床研究(NCT02454634)。研究人员给32例患者进行IDH1-vac疫苗治疗，未观察到系统限制性毒性(RLT)。29例患者出现了与治疗相关的不良事件，均不严重。21例患者不良事件主要表现为注射部位硬化或红斑，仅1例患者发生与治疗相关的严重不良事件。显示IDH1-vac疫苗安全可耐受。

在免疫原性分析集(IDS) 的30例患者中，28例表现出IDH1-VAc诱导的免疫应答，2例患者既没有出现T细胞免疫反应，也没有出现B细胞免疫反应。表明IDH1-vac疫苗可以有效诱导机体产生IDH1特异性的免疫应答反应，提示新抗原IDH1(R132H)具有良好的免疫原性。在疗效方面，患者的总体反应率(ORR)为84.4%，3年PFS和OS比率分别为63%和84%。IDH-vac疫苗可以显著延长患者的无疾病进展时间和生存时间。

值得一提的是，在临床试验期间，假进展是比较常见的一个现象。可能是IDH1-VAc诱导的外周T细胞免疫应答反应所致，也可能预示着这类患者具有更好的预后。同时，还有一个结论是IDH1-Vac疫苗可诱导IDH1(R132H)特异性TH细胞的克隆性增殖，并且这些细胞可以浸润到病灶中。

研究团队的Michael Platten教授表示，这项早期研究没有对照组，关于疫苗效力还需进一步论证，但这项Ⅰ期临床研究结果已初步证实这种靶向新抗原IDH1 (R132H)的肿瘤治疗性疫苗的安全性、耐受性和有效性。在后续研究中，该团队将IDH1-vac疫苗与检查点抑制免疫疗法结合起来。(来源：健康界)

学者发现饮酒可促进肿瘤的恶性发展

近期，中山大学符立梧团队在Advanced Science在线发表题为"Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD‐L1 Expression"的论文，研究发现酒精可在体内和体外诱导CRC细胞的程序性细胞死亡受体1的配体1(PD-L1)表达。表明暴露于酒精会诱导醛脱氢酶2(ALDH2)的表达，这是一种参与酒精代谢的关键酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴细胞浸润水平较低。

有趣的是，CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲，ALDH2通过与PD-L1的细胞内部分发生物理相互作用并抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白(SPOP)介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白的表达。重要的是，抑制ALDH2会降低CRC细胞中的PD-L1蛋白并促进肿瘤浸润性T细胞(TILs)的浸润，据推测可在小鼠CT26 CRC模型中显著增强抗PD-1抗体的功效。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肿瘤逃脱免疫监测和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。

在该研究中，酒精被证明可诱导CRC细胞中PD-L1表达。酒精暴露后，携带CRC肿瘤的小鼠对抗PD-1治疗表现出更高的反应。还发现饮酒可在CRC小鼠模型和患者肿瘤组织中诱导ALDH2表达。此外，发现ALDH2可以促进PD-L1蛋白的稳定性。重要的是，已证明ALDH2抑制和PD-1/PD-L1检查点抑制剂的组合可增强效应免疫细胞的抗肿瘤活性。总而言之，饮酒可以诱导ALDH2并随后上调CRC中的PD-L1表达，从而使其免受免疫监视。另外，ALDH2的抑制与抗PD-1疗法的结合可用作增强CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻断治疗的新策略。(来源：iNature前沿)

哈工大游动微纳米机器人治疗胶质瘤研究取得重要进展

哈尔滨工业大学微纳米技术研究中心教授贺强、吴志光团队，首次实现游动微纳米机器人对脑胶质瘤的主动靶向治疗。研究成果以"Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery"为题，在线发表于Science Robotics期刊。

胶质母细胞瘤(GBM)目前缺乏精准疗法，同时由于血脑屏障和血肿瘤屏障的存在，进入颅内肿瘤部位的治疗途径有限。如何让药物突破血脑屏障，实现主动靶向递送，提高对胶质瘤的疗效，成为该领域长久以来的难题。

该团队开发了一种基于体内免疫细胞的游动微纳米机器人(Neutrobot)，这种机器人通过中性粒细胞吞噬大肠杆菌膜包裹的磁性载药水凝胶制备而成。它可以携带紫杉醇等抗癌药物，依靠自主研发的控制系统进入脑部区域，抵达脑胶质瘤区域后自主感知病原信号，穿越血脑屏障游动至病患位点，将药物精准释放于病患处，显著提高药物的靶向效率。该研究确立了基于免疫细胞的游动微纳米机器人作为一种潜在的脑胶质瘤精准疗法，有望应用于胶质瘤系统性治疗。(来源：新华网)