美国公司暂停镰状细胞基因疗法临床试验：两名受试者发展为癌症

美国基因疗法公司Bluebird Bio在2021年2月16日宣布暂停了一项针对镰状细胞的临床试验，原因是两名接受病毒传递性基因疗法的患者出现白血病样癌症。这一最新案例也再次引发了人们对基因疗法安全性的关注。

镰状细胞贫血是一种常染色体显性遗传血红蛋白病。临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致器官组织损害。

在Bluebird Bio的临床试验中，患者在接受基因疗法之前还得接受一系列的化学治疗，以便让身体做好接受基因疗法的准备。事实上，患者也可能是在接受化学治疗期间发展为癌症的。加州大学洛杉矶分校的唐纳德·科恩（Donald Kohn）负责此次基因疗法临床试验，他们提取了患者的造血干细胞，并在培养容器中用一种与HIV有关的改良病毒对其进行处理。它带有编码载氧蛋白血红蛋白的DNA，目的是补偿患者对该分子的缺陷基因。由于患者的细胞在体外进行基因治疗，因此这一步骤称为"离体"试验。之后，再将这些细胞注入患者体内。已有14人在接受Bluebird Bio最新版基因疗法后摆脱了因镰状红细胞而引起的痛苦。但是，当地时间2月16日一名接受基因疗法5年的患者罹患急性髓系白血病(AML)。另一名患者则出现了骨髓增生异常综合症（MDS），并可能发展为急性髓系白血病。

Bluebird Bio最新进展：在出现急性髓系白血病的受试者体内，科学家发现具有治疗功能的病毒已将DNA插入了其白血病细胞的染色体中，但他们仍不知道其具体位置。他们将寻找病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近。

治疗镰状细胞疾病的基因疗法还有另一个路径：使用CRISPR基因编辑技术。2020年的临床试验展现出了不错的前景。这种治疗并不依赖病毒来传递遗传物质，而是用CRISPR技术。然而，CRISPR本身可以产生脱靶效应并重排染色体，是否会引发癌症目前尚不清楚。（来源：澎湃新闻）

新技术揪出肿瘤干细胞中的"静默杀手"

南开大学、南方医科大学、天津医科大学和美国耶鲁大学的研究人员在国际权威学术期刊Advanced Science上发表了一项研究成果。他们利用同一单细胞转录组测序合并分析端粒长度技术，发现了结直肠肿瘤干细胞所处的不同状态和分子特征。这些肿瘤干细胞中的"静默杀手"不但会躲过当前阻止细胞增殖、诱导细胞凋亡的肿瘤治疗手段。通过休眠还会产生耐药性，且可以通过突变、重塑转变为增殖状态的肿瘤上皮细胞，从而导致肿瘤快速生长和复发。这一发现改变了以往对于肿瘤干细胞的传统认知，为肿瘤治疗特别是抑制肿瘤复发提供了新的思路。

研究人员利用整合单细胞技术对患者原代结直肠癌细胞进行了深入分析。结果发现，真正具有强干性的肿瘤干细胞所占比例极少。这些肿瘤干细胞通常处于静息状态，端粒酶活性低，由于不增殖，因而能够维持相对较短的端粒长度。拟时序分析结果表明，这些"静默"的肿瘤干细胞可以重塑为增殖活性高、端粒较长、端粒维持相关基因被激活的肿瘤上皮细胞。

"一般认为，肿瘤干细胞端粒长、端粒酶活性高。但这项研究发现，肿瘤干细胞存在着不同的状态。"论文通讯作者、南开大学生命科学学院刘林教授介绍，其团队合作开发的同一单细胞转录组测序和端粒长度分析技术对于这一发现发挥了关键作用。（来源：科技日报）

中国学者率先获得实体肿瘤治疗新突破

国际学术期刊BMJ旗下刊物《癌症免疫治疗杂志》在线报道了上海细胞集团联合上海市第十人民医院、上海大学附属孟超肿瘤医院的最新发现：CAR-T细胞不仅可靶向杀伤肿瘤细胞，还可携带多种抗体，从而改变肿瘤微环境，激活体内原有的免疫细胞，联合对抗肿瘤。

CAR-T细胞(即白泽T细胞)，功能从单纯杀伤肿瘤细胞前进到"肿瘤细胞杀伤+引发肿瘤局部免疫反应"，从而更好、更持久地发挥诱导抗肿瘤作用。意味着白泽T技术完成了先进的技术储备，开始进军实体肿瘤治疗的更深领域。

据了解，中国已成为世界上CAR-T细胞治疗临床试验数据最多的国家之一。上海细胞治疗集团钱其军教授科研团队和上海市第十人民医院许青教授临床团队共同探索用自分泌PD-1抗体联合CAR-T细胞疗法治疗晚期难治性卵巢癌患者，获得显著成效。患者无进展生存5月，生存达到17月。在免疫疗法中，PD-1/PD-L1抑制剂无法精准靶向肿瘤，可能会导致全身各处不同的不良反应，且单药治疗效果不高，而接受联合治疗的晚期卵巢癌患者，回输的CAR-T细胞成功"动员"身体内的免疫细胞"围剿"肿瘤细胞，获得了效果。在此次治疗案例中，患者仅出现了高血压1级和乏力等轻微的不良反应。（来源：中国新闻网）

早期运动对胃肠恶性肿瘤手术预后的影响——评《整合胃肠肿瘤学基础》

雷慧胜，章帅

075000张家口，河北北方学院附属第一医院胃肠肿瘤外科

胃肠恶性肿瘤症状在临床中十分常见，目前在全球范围内其发病率也呈现出逐年上升趋势。通常情况下，手术依然是治疗胃肠恶性肿瘤的最主要手段（广泛转移、存在手术禁忌证患者除外）。但许多患者术后恢复欠佳，甚至出现了营养摄入障碍等问题，对后续治疗与康复极为不利。为解决这一问题，临床上专门提出了早期运动康复治疗方法，即在患者胃肠恶性肿瘤手术后通过运动有效促进肠蠕动活力。不过，考虑到绝大多数患者在手术后由于伤口疼痛、营养摄入不良等原因不愿参与运动，还需要在护理人员的特别干预下才能有效解决他们的心理障碍问题。

《整合胃肠肿瘤学基础》一书于2014年11月由人民卫生出版社出版，任建林、刘润皇、王秀伯主编。该书分四大篇共计22章，大体概括了近期新的胃肠道黏膜病变基础和临床研究，以及对胃肠道肿瘤早期诊断和治疗的新认识和研究成果。全书旨在提高临床医师对于胃肠道黏膜病变的系统认识，提升胃肠道肿瘤的早期识别能力，开拓研究思路，全面提高诊治和科研研究水平。特别是在早期运动护理方面研究颇深。

《整合胃肠肿瘤学基础》书中第二篇第一章"胃黏膜的损伤与保护"就探讨了胃肠恶性肿瘤患者的早期运动治疗方法。除手术预后常规护理以外，早期运动也能更好帮助胃肠恶性肿瘤患者康复。在《整合胃肠肿瘤学基础》的第二篇第二章"胃黏膜病变的病理学"从病理学角度探讨了手术早期运动是能够有利于胃肠恶性肿瘤的康复的。另外该书还主要对大肠肿瘤的病理类型、发病机制、发病分子机制、内镜检查、影像学检查以及疾病预防等相关内容进行了深入研究。

早期运动护理要在常规护理基础上进行，术后围绕3个阶段展开护理过程。首先在术后24小时内，当患者意识完全清醒后，协助患者变换其他卧姿，12小时后摇起床头，让患者以半卧位，帮助其松弛腹部肌肉，最大限度减轻切口疼痛。大约2~4小时帮助患者翻身一次，协助其叩背促进排痰，过程中叮嘱患者练习腹肌呼吸及缩肛运动，3小时运动一次，每次大约30分钟。其次在术后25~48小时内，帮助患者练习四肢。患者上肢握拳，肘关节呈现屈伸状态，抬臂并旋肩，下肢膝关节做屈伸运动，直腿抬高且髋关节外展。在术后49~72小时，帮助患者练习床边站立，运动时要扶住患者左臂位置，让其右手肘关节支撑床面，起身坐于床沿上，而下半身双腿下垂。大约3~5分钟后在床边站立，再搀扶患者在室内、外行走，循序渐进过渡到自行运动模式中。当患者可自行完成穿衣、如厕、洗漱后，再进一步引导患者进行稍有难度的运动，例如提臀运动、仰卧运动，要求患者双膝屈曲，双脚着床，双手用力按压床沿。此时患者臀部也要从床上抬起大约10cm以上高度，并坚持数秒，最后慢慢放下臀部，该运动每天要做30次。再者是腹部按摩活动，叮嘱患者进行自主按摩，过程中要保持手法轻柔，令腹部产生微微热感为最佳。

在《整合胃肠肿瘤学基础》一书中明确指出了手术治疗应用与常规术后护理都存在一定局限性，因为它们无法阻止病症损害患者正常组织器官，而且患者在术后容易出现消化功能障碍或相关并发症，严重影响了患者的整体生活质量，导致出现各种胃肠功能障碍问题。研究表明，对胃肠肿瘤手术后患者的早期运动干预可以促进了患者下肢恢复正常运动能力，加快患者血液循环，特别是增加了患者肠蠕动摩擦力，对患者的胃肠功能恢复是具有重要推动作用的。一般来说，针对胃肠恶性肿瘤患者在术后较长一段时间都要进行运动护理，半年后观察结果。具体来说，在患者术前4周内开展有氧运动，可最大限度提高患者的最大摄氧量，同时可额外增加6分钟的步行运动。而在术后4周，则要适当加大患者摄氧量，有效克服其摄氧量降低问题。在《整合胃肠肿瘤学基础》书中列举出美国癌症协会指南相关内容，其对于癌症幸存者的正常日常活动是很有必要的，它要求患者每周运动量不能低于150分钟，期间需要开展力量训练，且每周运动时间不低于2天。

《整合胃肠肿瘤学基础》全书中谈到手术虽然是治疗胃肠道恶性肿瘤的主要方法，但是考虑到术中牵拉所造成的手术创伤影响较大，大部分患者可能会因此而发生术后胃肠功能障碍，不利于患者胃肠吻合口与手术切口的愈合，进而延长了住院时间。因此，采用手术预后早期运动护理方法是很有必要的，能为患者形成恢复期身体机能良性循环机制，促进患者全身各个系统功能的有效恢复。所以综上所述，术前术后早期运动护理对于显著提升患者术后胃肠功能是非常有效的，它在减少患者术后并发症、增加胃肠蠕动摩擦力、降低胃肠蠕动与大血管之间阻力、减轻各种胃肠道不适症状、加速患者康复方面都有好处。因此《整合胃肠肿瘤学基础》一书非常值得业内临床人士阅读学习。