0 引言

目前，食管癌（esophageal cancer, EC）是世界第八的恶性肿瘤，发病率在我国排第四位^[1-3]。其恶性程度高，预后较差，总体五年生存率不超过15%^[4]，严重危害国民健康。我国食管癌的治疗以手术及放化疗为主，其预后评估主要参照临床、病理分期。近年来，恶性肿瘤相关炎性反应成为研究热点，其中中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）对肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤^[5-10]的预后评价起着重要作用，而在国内尚未见其在食管癌中的相关研究。本研究旨在分析术前NLR和PLR与食管癌预后的关系，探讨其预测价值。

1 资料与方法 1.1 临床资料

收集济南军区总医院胸外科2010年1月—2011年12月行食管癌根治切除术患者的临床资料，入选标准：（1）组织病理学证实为食管癌；（2）入院前两周至手术日无急、慢性感染，无心脏病、类风湿、糖尿病等疾病；（3）术前未行放疗、化疗等抗肿瘤治疗；（4）无严重肝肾功能损害，自身免疫性疾病，血栓及出血性疾病。按照上述标准，剔除失访及非肿瘤原因死亡的患者，共有137例具有完整随访资料的患者纳入研究，其中男107例，女30例，平均年龄（59.27±7.66）岁。126例患者术后参照NCCN指南辅以4~6周期铂类为基础的化疗，23例行术后放疗。按UICC第七版分期，Ⅰ期14例，Ⅱ期52例，Ⅲ期68例，Ⅳ期3例。鳞癌132例，其他类型（腺癌、腺鳞癌、小细胞癌）5例。所有患者均于术前一周内采集空腹静脉血，检测白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板。PLR=血小板计数/淋巴细胞计数。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

1.2 随访

所有患者从术后开始采用电话或门诊方式随访，根据病情行CT或胃镜等检查。随访日期截至2016年12月30日。计算无病生存率（disease free survival, DFS）和总生存率（overall survival, OS）。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理。应用χ²检验和Fisher精确检验比较分类变量，应用t检验比较正态分布的计量资料。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并行Log rank检验；用Cox进行多因素分析确定影响预后的独立因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 不同PLR和NLR组的临床病理特征比较

PLR和NLR分别以中位数120、2.0为截取值，分为低PLR组（＜120）、高PLR组（≥120）、低NLR组（＜2.0）和高NLR组（≥2.0）^[11-12]。不同PLR组在临床分期、术前淋巴细胞及血小板计数方面差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1、2。不同NLR组在术前白细胞、淋巴细胞及中性粒细胞计数方面差异有统计学意义（P＜0.01），见表 2。

2.2 不同PNL和NLR组的生存分析

137例患者中位随访时间为37月，共有81例发生研究终点事件，其中高PLR组的68例患者中有47例，低PLR组的69例患者中有34例。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，高PLR组的5年OS为30.9%显著低于低PLR组的50.7%（P=0.017），见图 1A。高、低PLR组的5年DFS分别为30.9%和47.8%（P=0.033），见图 1B。与低PLR组相比，高PLR组患者的中位DFS（20月 vs. 53月）和OS（30月 vs. 61月）均显著缩短。

高NLR组的69例患者中有49例发生研究终点事件，低NLR组的68例患者中有32例发生研究终点事件。Kaplan-Meier生存曲线分析显示高NLR组的5年OS为29.0%显著低于低NLR组的52.9%（P=0.003），见图 1C。高NLR组的患者和低NLR组的患者5年DFS分别为29.0%和50.0%（P=0.006），见图 1D。与低NLR组相比，高NLR组患者的中位FDS（18月 vs. 58月）和OS（31月 vs. 61月）均显著缩短。

2.3 食管癌预后相关因素的Cox分析

单因素分析显示，临床分期、分化程度、PLR和NLR与食管癌的DFS和OS差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。对以上因素进行多因素分析显示，临床分期、分化程度和NLR与患者的DFS显著相关（P＜0.05)，同时分化程度和NLR与OS也显著相关（P＜0.05)，见表 4。

3 讨论

自Vichow等首次提出癌症和炎性反应相关性的假说以来^[13]，已有大量研究证实这一理论，并被认为与肿瘤的预后有紧密关系。炎性反应微环境可介导一系列免疫应答反应及免疫细胞浸润，在肿瘤的生长发展中起到重要作用^[14-15]。本研究中，相比低NLR组和高NLR组的白细胞、中性粒细胞升高和淋巴细胞计数降低的差异十分明显，证实了肿瘤患者已发生炎性反应，并出现免疫功能的改变。且高NLR组术后5年DFS和OS显著降低（P＜0.05），多因素分析提示NLR可作为食管癌预后的独立影响指标（RR=0.556, 95%CI: 0.330~0.937, P=0.027），与相关研究结论一致^[16]。

在肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中均发现NLR与肿瘤患者预后有关，较高的NLR往往意味着较差的预后^[5-10]。NLR的升高与中性粒细胞数量的增多或淋巴细胞的减少紧密相关。循环中的中性粒细胞可以分泌VEGF，导致肿瘤患者机体高水平的VEGF，而且释放的弹性蛋白酶会损伤组织，使机体免疫球蛋白和补体降解，降低机体清除致癌物的能力，促进肿瘤生长^[17]。另外，中性粒细胞诱导的杀菌网络还可隔离循环系统中的肿瘤细胞，利于肿瘤转移。肿瘤微环境还能分泌中性粒细胞的趋化因子、细胞因子IL-1，明显延长中性粒细胞的寿命^[18]。由于淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫的主要成员，当淋巴细胞减少时机体抗肿瘤免疫功能降低，进而影响肿瘤患者的预后。同时，免疫系统不能识别和应答肿瘤抗原的突变，促使肿瘤细胞逃逸，从而形成适合肿瘤细胞增殖和转移的环境。有报道证明，肿瘤基质的淋巴细胞减少将有助于肿瘤细胞生长及转移，与患者不良预后有关^[19]。

PLR作为一种炎性反应检测指标，被证实和多种肿瘤的预后生存相关，如胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌及鼻咽癌^[20-24]。癌症患者不但血小板数量明显增多^[25]，而且更多活化的血小板促进了瘤细胞的扩散，增加肿瘤转移的潜在风险^[26]。Xie等^[27]对食管鳞癌患者分组分析发现PLR是早期EC患者（Ⅰ、Ⅱ期）的独立预后因素，而对于分期较晚的患者无明显意义。Jung等^[28]通过分析食管鳞癌手术患者资料，认为PLR与其预后没有关联。本研究中，虽未发现PLR是食管癌患者的独立预后因素，但其仍与OS和DFS有关（P＜0.05）。而Feng等^[16]对食管鳞癌患者研究后得出的结论是作为预测指标PLR更优于NLR。因此，PLR是否可作为肿瘤的预测指标还需进一步研究。

本研究未将失访的患者纳入研究范畴，可能会对研究结果发生偏倚。通过分析NLR和PLR与食管癌的关系，发现二者都与预后有关，而NLR和临床分期、分化程度一样都可作为食管癌预后的独立影响因素。在临床上，血常规是一项简便常用的检测项目，对患者进行PLR、NLR评价，既能指导预后判断，又不影响患者健康，值得推广应用。