0 引言

脑是晚期非小细胞肺癌（non-amall cell lung cancer, NSCLC）较常见的转移部位，初诊晚期肺癌患者中10%左右发生脑转移，所有NSCLC患者中约30%~50%有脑转移^[1]，尤其在腺癌患者中，严重影响患者的生活质量，预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法，脑转移也被认为是影响肺癌患者总生存的不良预后因素，因为发生脑转移的患者，在不治疗的情况下中位生存期仅为4~7周^[2]。

1 非小细胞肺癌脑转移治疗现状

化疗在肺癌脑转移的治疗效果有限，首诊出现无症状脑转移的NSCLC，含铂化疗方案中位生存期为3~6月，颅内客观缓解率（objective response rate, ORR）为23%~50%，化疗药物颅内外ORR相似，提示与药物本身活性有关，而与血脑屏障通过率无关^[3]。

肺癌脑转移的放射治疗仍不理想，全脑放疗（whole brain radiotiontherapy, WBRT）中位生存期为3~6月，WBRT+化疗的中位生存期为7.6~8月，WBRT曾是肺癌脑转移的标准治疗方案，ORR为50%~70%，1年生存率为10%~15%，不良反应为损伤大脑功能，发生率为25%，并可导致严重脱发^[4]。立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）微创，对认知功能影响较小，但SRS治疗对潜在病灶无效，较WBRT，颅内转移率高^[5]。

脑毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织，通常能溶于脂类、在正常pH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障，小分子TKIs脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障^[6]，对于NSCLC脑转移灶有治疗作用，因此，目前临床研究的热点集中于EGFR-TKIs在非小细胞肺癌脑转移中的价值。

2 TKIs单药

多数研究入组的患者为EGFR基因突变率较高的人群，如：东亚、女性、非吸烟、腺癌等，中位无进展生存时间（progress free survival, PFS）为6.6~23.2月，中位总生存期（overall survival, OS）在12.9~21.9月^[7-10]。对于优势人群或EGFR基因突变阳性的NSCLC脑转移患者，近年来，TKIs单药治疗的地位在逐步确立^[11]。

Zhao等^[12]报道了一项回顾性对照临床研究，该研究入组396例晚期肺腺癌患者，埃克替尼组131例、标准含铂两药方案化疗组265例，埃克替尼组的大脑累积转移率低于化疗组，然而，两组OS并无显著差异，表明埃克替尼在EGFR基因突变的晚期肺腺癌患者的初始治疗中对脑转移有预防作用，可以有效地降低脑转移的发生率，因此改善预后。

Welsh等^[13]入组40例非小细胞肺癌脑转移患者，其中基因状态明确17例，EGFR突变9例，EGFR阴性8例，进行EGFR-TKIs联合全脑放疗，EGFR突变阳性患者OS为19.1月，明显长于EGFR突变阴性患者的9.3月，这说明对于EGFR突变阳性患者，TKI联合全脑放疗，可延长脑转移患者OS。

基于以上循证医学证据，目前NCCN指南建议所有晚期腺癌患者均进行EGFR基因检测，所有有EGFR基因突变患者可EGFR-TKIs作为一线药物^[14]。对于野生型患者，没有数据建议一线使用EGFR-TKIs。

3 伴脑转移NSCLC经EGFR-TKIs治疗进展的处理

EGFR-TKIs治疗后颅内进展的耐药机制不明，进展后T790M突变的比例低于颅外病灶，可能与TKI药物CNS低浓度有关^[15]，也可能与颅内的“pharmacokinetic failure”现象有关^[16]。

3.1 联合/换为放疗

Wu等^[17]团队的一项随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗治疗EGFR突变的晚期NSCLC脑转移患者的Ⅲ期临床试验（BRAIN研究）显示：中位颅内PFS分别为10.0月和4.8月（HR=0.56, P=0.014），6月颅内PFS率分别是72.0%和48.0%（P < 0.001），颅内ORR分别为67.1%和40.9%，总体ORR分别为66.07%和13.33%，疗效初步表明EGFR-TKIs可延缓放疗并提高疗效。

3.2 EGFR-TKIs药物剂量增加

Jackman等^[18]发现吉非替尼可加量用于肺癌脑膜转移的晚期患者，吉非替尼剂量由500 mg/d增至1 000 mg/d，吉非替尼脑脊液浓度增加，由18 nmol/L增至42 nmol/L，肝转氨酶ALT/AST由19/15 mg/dL上升至122/47 mg/dL，减量后转氨酶下降，患者临床症状改善，注意力和记忆力提高。

Grommes等^[19]报道了Erlotinib“Pulse”给药模式，9例接受单药Erlotinib脉冲给药，平均剂量1500 mg/w（900~1500 mg），中枢神经系统进展的平均时间为2.7月（0.8~14.5月），中位总生存期为12.0月（2.9~25.4月）。

ICOME研究结果显示：WBRT联合埃克替尼（125~375 mg）治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC患者耐受性良好，患者认知功能在治疗前后及随访过程中无明显降低，375~500 mg剂量组单药即对颅内有效，且起效时间短（7日内），375 mg可达到最佳的脑脊液药物浓度及脑脊液药物浓度/血药浓度，埃克替尼脑脊液平均渗透率为4.04%（1.23%~9.71%），WBRT未明显增加脑脊液药物浓度/血药浓度，此种治疗模式，颅外进展为7/9（肺内病灶），在加用局部治疗（联合埃克替尼）后患者继续获益，颅内外ORR均为73.3%，总体ORR为80%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为100%^[20]。

3.3 换用新一代EGFR-TKI

AZD9291是第三代EGFR-TKIs，为不可逆EGFR基因敏感突变和T790M突变阳性抑制剂，AZD9291对野生型细胞株EGFR磷酸化的抑制作用较轻，而第一代和第二代EGFR-TKIs则对于野生型和突变型均有抑制作用，这可能是第三代药物可以在临床有效浓度下抑制T790M突变的原因所在^[21]。Ballard等^[22]在2015年世界肺癌大会（WCLC）上报道了一项动物实验显示：AZD9291在小鼠脑组织中浓度远远大于吉非替尼、CO-1686和阿法替尼，药峰浓度（maximum concentration, Cmax）脑内/血浆比率（brain/plasma Cmax rate）在AZD9291、吉非替尼、CO-1686和阿法替尼分别是3.4、0.21、< 0.36和 < 0.36，EGFR突变脑转移小鼠移植瘤模型使用AZD9291较使用CO-1686可导致肿瘤明显退化。Goss等^[23]在2016年WCLC上汇集来自两个Ⅱ期临床试验的数据，汇报了T790M突变阳性的晚期NSCLC脑转移患者服用AZD9291，中枢神经系统在6周内ORR可达54%、DCR为92%。近年多报道AZD9291有较好的安全性和耐受性，对颅内病灶有良好的控制，除了克服T790M突变耐药，其一线治疗ECFR突变阳性的晚期肺癌患者的前景广阔^[24]。

AZD3759是针对L858R突变和19del作用的EGFR-TKIs，专门设计用于穿透血脑屏障而达到治疗NSCLC脑转移的目的。Chen等^[25]在2015年WCLC上汇报AZD3759治疗脑转移Ⅰ期临床试验，结果表明AZD3759具有非常高的血脑屏障被动渗透率（29.5×10^-6 cm/s），在EGFR阳性的脑转移动物模型中，AZD3759可明显使肿瘤减小。Ahn等^[26]报道的Ⅰ期临床试验，入组了至少经过一代EGFR-TKIs或一线化疗的NSCLC脑转移患者，取得足够的脑脊液浓度，在剂量升级阶段有较好的抗癌活性，在颅内肿瘤可测量的20例患者中，8例患者肿瘤缩小，6例部分缓解，最常见的不良事件是皮疹和腹泻。

4 结语

综上所述，非小细胞脑转移发生率高，预后差，传统疗法效果不理想；第一代EGFR-TKIs可以延缓脑转移发生，对于脑转移患者可以提高疗效，可以联合放疗或者替代早期放疗；治疗失败后增加剂量仍有可能使脑转移获得缓解；新一代EGFR-TKIs很好地解决了脑转移的治疗难题。