0 引言

在2007年欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer, EORTC）开展的TAX323和TAX324^[1-2]试验证实不能手术切除的局部晚期头颈部鳞癌，含紫杉类方案（TPF方案）诱导化疗+同期放化疗（或放疗）方案较PF方案诱导化疗+同期放化疗（或放疗）方案的疗效有了进一步改善，体现在疾病无进展生存及中位总生存的显著延长，节律性调节化疗可使药物剂量有选择地、安全地提高30%~50%，确保药物剂量不降低，患者生活质量和耐受性得到改善，药物疗效增强，这种方法又称为时间调节化疗或时辰化疗^[3]。同期放化疗中，顺铂联合放疗是近年来通过循证医学证据最充分的标准方案。但顺铂的胃肠道、肾及神经毒性等较为严重，限制了其在临床的应用，洛铂作为第三代铂类化疗药物具有胃肠道反应轻、无肾毒性等特点，是进一步提高抗肿瘤药物疗效以及减轻患者不良反应的新一代铂类药物。本研究为TPF时间调节诱导化疗联合洛铂同期放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌的临床治疗方案，以探讨本方案的疗效及不良反应。

1 资料与方法 1.1 临床资料

自2012年9月13日至2015年2月18日贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科经病理及影像学证实为局部晚期（Ⅲ~Ⅳb期）头颈部鳞状细胞癌患者30例，未接受手术患者26例，接受手术患者4例，4例手术患者未行根治性切除，均有肉眼及影像残留病灶，具体临床资料见表 1。

1.2 时间调节化疗方案

TPF（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）方案时间调节化疗给药模式：多西他赛：75 mg/m²，静脉滴注d1；顺铂：75 mg/（m².5d），静脉泵入（10 am~10 pm），d1~5；氟尿嘧啶：750 mg/（m².d），静脉泵入（10 pm~10 am），d1~5，采用电子化疗全自动注药泵静脉输入给药，21天/周期，行2个周期化疗。

1.3 同期放化疗方案

时间调节诱导化疗结束后3周，全部病例采用调强放射治疗（IMRT），各靶体积外放3 mm作为计划靶区（PTV），靶区及剂量：GTVp（原发病灶）：100%PGTVp 69.96 Gy/33 f，GTVnd（阳性淋巴结）：100%PGTVnd 69.96 Gy/33 f，CTV1（高危临床靶区）：95%PTV1 60.06 Gy/33f，CTV2（低危临床靶区）：95%PTV2 50.96 Gy/28 f，危及器官计划体积及限量（planning organ at risk volume, PRV）按RTOG0225标准限量。同期的化疗药物为洛铂，50 mg/m²，静脉滴注，d1，21天/周期，于放射治疗同一天开始，共2周期。

1.4 辅助化疗方案

放化疗结束1月后进行，方案及方法同时间调节诱导化疗，共2周期。

1.5 不良反应及疗效评价

采用CTCAE 3.0评价化疗、放疗的不良反应；采用RECIST1.1实体瘤的疗效评价标准根据治疗前后的CT或MRI进行疗效评价分别为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）、进展（PD），CR+PR为有效，每3月采取门诊或住院复查评定疗效。采用SPSS16.0统计软件行Kaplan-Meier计算总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、无局部复发生存率（LRFS）、无远处转移生存率（DMFS）。

2 结果 2.1 治疗完成及随访情况

随访截至2016年7月1日，随访时间自首次诊治开始之日计算，中位随访时间23月（17~46月），随访率100%。30例患者中28例顺利完成2周期时间调节诱导化疗、同期放化疗及2周期辅助化疗，1例喉癌患者完成2周期时间调节诱导化疗、同期放化疗及1周期辅助化疗，1例下咽癌患者完成2周期时间调节诱导化疗、同期放化疗，未完成辅助化疗。

2.2 近期疗效

30例患者时间调节诱导化疗即刻疗效：CR 3%（1例）、PR 74%（22例）、SD 23%（7例）、PD 0%（0例)、CR+PR 77%。同期放化疗即刻疗效：CR 33%（10例）、PR 60%（18例）、SD 7%（2例）、PD 0%（0例）、CR+PR 93%。同期放化疗结束后3月的CR 55%（16例）、PR 37%（11例）、SD 7%（2例）、PD 3%（1例）、CR+PR 92%。

2.3 生存情况

30例患者中1年OS、PFS、LRFS、DMFS依次为83.3%、83.3%、89.4%、96.3%；2年OS、PFS、LRFS、DMFS依次为71.6%、68.4%、73.4%、86%；3年OS、PFS、LRFS、DMFS依次为65.1%、62.2%、66.8%、78.2%。在随访过程中有9例患者死亡：1例喉癌患者在1周期辅助化疗5月后出现肝转移死亡，1例喉癌患者在全部治疗结束8月后出现肝肺转移死亡，1例下咽癌患者在全部治疗结束14月死于肝转移，1例下咽癌患者在同期放化疗结束6月出现肺转移死亡，1例下咽癌患者于同期放化疗结束12月后出现原发灶进展死亡，1例下咽癌患者在同期放化疗结束12月后死于局部复发，1例下咽癌患者在同期放化疗结束36月死于脑血管意外，1例喉癌患者在同期放化疗结束后3月死于肺部感染，1例舌癌患者在同期放化疗结束后9月死于心脏疾病。生存曲线见图 1。

2.4 急性不良反应

时间调节诱导化疗的主要不良反应：3~4级血小板降低发生率为3%、3~4级白细胞降低发生率为23%、3~4级中性粒细胞降低发生率为30%，消化道反应主要表现在1~2级恶心、呕吐。同期放化疗的主要不良反应：3~4级口腔黏膜炎发生率为13%，3~4级血小板降低发生率为57%，3~4级白细胞降低发生率为39%，3~4级中性粒细胞降低发生率为33%，消化道反应主要表现为恶心、呕吐都为1~2级，有1例患者出现3级腹泻反应。所有粒细胞减少症患者均未出现粒细胞减少性发热。放射性脊髓炎，放射性脑病均未出现。肝、肾功能异常表现在1级。其他不良反应均可耐受，见表 2、表 3。

3 讨论

对于局部晚期不能手术或手术不能全切的头颈部鳞癌，诱导化疗联合同期放化疗是重要的治疗方案。Paccagnella^[4]等进行了Ⅱ期随机临床研究，显示TPF方案诱导化疗后给予同期放化疗与同期放化疗比较，疾病无进展生存期及中位总生存期显著延长。诱导化疗使原发肿瘤及颈部转移淋巴结缩小从而减少肿瘤负荷，更好的保护放疗中的正常组织。TPF方案治疗头颈部癌取得了较PF方案更好地疗效，但血液学不良反应尤其中性粒细胞减少明显增加，3~4级中性粒细胞减少症所占比例为75%左右^{[1-2, 5]}。郭灵^[6]等提出时辰化疗的机制是5-Fu的代谢限速酶为二氢嘧啶脱氢酶（DPD），从午夜到次日10：00 DDP活性较其他时间增加40%以上，同时还原型谷胱甘肽（GSH）能逆转铂类药物的细胞毒性，GSH高峰期位于下午。为减少诱导化疗的不良反应，根据顺铂及氟尿嘧啶的药物时效性，采用时间调节化疗的模式。毕婷^[7]等报道TPF方案时辰给药治疗模式治疗鼻咽癌取得良好疗效及较低毒性。本研究方案将DDP和5-Fu的给药方式改为时辰给药治疗模式得出诱导化疗后CR 3%、PR 74%、CR+PR 77%，并且3~4级的白细胞减少仅为23%，显示出TPF方案时间调节化疗具有较好的局控率及较低的血液学毒性。

荟萃分析提示放疗联合化疗可提高患者5年生存率，同期放化疗的效果更加显著，多项随机对照研究发现在晚期头颈部癌治疗中，调强放疗比常规放疗疗效好，且能够减轻放疗不良反应^[8]。随机前瞻性研究显示同期放化疗是最有前景的治疗模式^[9]。头颈部鳞癌同期放化疗中常以铂类为主^[10]，含有铂类的同期化疗比不含铂类的化疗有更好的生存获益，并且顺铂常作为同期放化疗的主要治疗药物^[11]，然而顺铂的严重消化道反应、肾脏毒性及神经毒性等，使其在临床应用中有一定的局限性。洛铂^[12]（LBP）为第三代铂类衍生物，具有抗瘤谱广、抗瘤活性强、稳定性好、溶解度高以及毒性小等多项优势。有Ⅱ期临床试验结果表明LBP单药对人类食管癌、鼻咽癌、喉癌^[13]和小细胞未分化肺癌^[14]等均具有抗癌作用。

本研究中同期放化疗3、4级血小板降低发生率分别为27%和30%，3~4级白细胞降低为39%，3~4级中性粒细胞降低为33%，未出现粒细胞减少性发热，基本与文献报道相符^[15]，其他不良反应如消化道反应均表现在1~2级，未出现肾脏毒性。本研究发现LBP化疗结束后骨髓抑制常发生在化疗后一周开始下降，但经积极升血治疗2周后恢复，第二周期LBP没有减量。在本研究中3~4级血小板降低大多发生在年龄大于65岁的患者，考虑可能与患者的年龄较大造血功能恢复较慢有关。LBP引起的消化道毒性较低且不需要水化，主观意识上患者可能更容易接受。

有研究报道局部晚期鼻咽癌放疗同期洛铂与顺铂化疗的比较^[16]，结果显示放疗+洛铂及放疗+顺铂有效率分别为55.6%和48.9%（P < 0.05），3~4级白细胞减少发生率分别为71%和22%，3~4级血小板减少发生率分别为66.7%和28.8%，胃肠道反应发生率分别为44.4%和84.4%。认为洛铂组骨髓抑制较重，顺铂组胃肠道反应较重；两组疗效上虽无统计学差异，但洛铂组的疗效有升高趋势。本研究中同期放化疗结束后有效率为93%，同样显示洛铂治疗局部晚期头颈部鳞癌有较高的疗效。

本研究中Ⅳa、Ⅳb期患者占66.7%，2年OS、PFS、LRFS、DMFS为71.6%、68.4%、73.4%、86%；3年OS、PFS、LRFS、DMFS为65.1%、62.2%、66.8%、78.2%；9例死亡患者中有3例患者为非肿瘤死亡，2例死于原发灶进展，4例患者因出现远处转移而死亡，均为Ⅳa~Ⅳb期患者，其中N分期均为N2~N3，表明临床分期晚特别是N分期晚的患者更容易出现远处转移。Chen等^[17]进行一项Ⅲ期多中心随机对照研究同期放化疗加辅助化疗对照同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，结果显示联合辅助化疗没有改善无远处转移生存率，本研究中4例出现远处转移的死亡患者中有2例未按时、按疗程行辅助化疗，其他2例按时完成了辅助化疗，辅助化疗能否降低局部晚期头颈部鳞癌远处转移的风险尚不能确定。

TPF方案时间调节化疗联合LBP同期放化疗近期疗效较好，且不良反应可耐受，但远处转移仍是治疗失败的主要原因。本研究仍需扩大病例数并长期随访，期望为局部晚期头颈部鳞癌的治疗提供更加可靠的临床依据。