0 引言

乳腺癌已成为我国女性最常见的一种恶性肿瘤，其中激素受体（HR）阳性乳腺癌占据绝大部分，占70%~80%。尽管早期乳腺癌的内分泌治疗效果显著，5年生存率令人满意，但仍有30%~40%的患者会进展为晚期乳腺癌^[1]。内分泌治疗作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案已有百年历史。早在70年代时，他莫昔芬（TAM）被确立为晚期乳腺癌内分泌治疗的首选方案。ATAC（The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combanation）试验使芳香化酶抑制剂（AI）取代了其在晚期乳腺癌内分泌中的一线地位^[2]。然而随着FALCON研究数据的公布，氟维司群（fulvestrant）较阿那曲唑在未接受过内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌中对患者预后改善更明显^[3]。这也预示着在晚期乳腺癌的内分泌治疗又多了种选择。

阻断雌激素受体（ER）信号转导通路是目前乳腺癌内分泌治疗的一大理论基础，降低体内雌激素水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖。然而肿瘤细胞的ER修饰、下调及其他信号通路与ER共同调节，使这一阻断机制受限，导致内分泌治疗的临床效应也大为降低，甚至已无法明显延长患者的无进展生存期（PFS）和改善预后。其中，他莫昔芬耐药与ER表达的缺失、原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达有关；芳香化酶抑制剂耐药则主要与MAPK、PI3K信号通路相关^[4]。近年来已有新的研究证据表明芳香化酶抑制剂联合其他内分泌及靶向药物治疗晚期乳腺癌，可显著改善患者预后。现就晚期乳腺癌的内分泌治疗进行综述，旨在探讨其最新的联合治疗进展。

1 氟维司群联合芳香化酶抑制剂

氟维司群是完全抑制ER信号转导的雌激素类固醇类似物，与三苯氧胺不同，氟维司群在降低体内雌激素水平的同时，并不发挥雌激素激动剂作用，可延迟内分泌耐药的进程^[5]。SWOG 0226试验将未经AI治疗进展为转移性乳腺癌的患者随机分为阿那曲唑单药组和阿那曲唑联合氟维司群组，结果显示单药组和联合组PFS分别为13.5月和15.0月（HR=0.80; 95%CI: 0.68~0.94; P=0.007），在总体生存率上，联合用药组亦有着明显的优势^[6]。

FACT试验将绝经后或者接受促性腺激素绝经前的ER（+）乳腺癌患者随机分成氟维司群联合阿那曲唑组和阿那曲唑单药组，结果显示其相对应的疾病进展时间（TTP）为10.8月和10.2月；总生存期分别为37.8月和38.2月，两组治疗方案对于患者的临床获益及预后未见明显差异^[7]。SoFEA试验将受试者分成氟维司群联合阿那曲唑组、氟维司群加安慰剂组及依西美坦单药组，其中氟维司群联合阿那曲唑组与氟维司群加安慰剂组（HR=1.00; 95%CI: 0.83~1.21; P=0.98）及氟维司群加安慰剂组与依西美坦单药组（HR=0.95; 95% CI: 0.79~1.14; P=0.56）均未见明显差别^[8]。该研究并未得出氟维司群联合阿那曲唑优于氟维司群及依西美坦单药治疗的结论。导致这几个试验结果不同的因素可能是入组人群的差异：FACT试验的患者有将近三分之二之前已接受过AI治疗，并且其中7%的患者从初步诊断到纳入研究的时间均少于1年；而SWOG 0226试验中之前接受过AI的患者仅有2%，接受过TAM的有40%，在纳入该研究时，已有39%的患者确诊为晚期乳腺癌。

2 mTOR抑制剂联合芳香化酶抑制剂

磷酸肌醇3-激酶/AKT/mTOR信号通路异常在乳腺癌中很普遍，过度激活的信号转导通路与内分泌治疗及人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗的耐药性有着密切联系。mTORC1是mTOR复合物，通过刺激蛋白质合成，糖酵解和脂质合成来促进合成代谢反应，以影响其增殖和记忆应答。mTOR途径通过调节细胞代谢反应来引导免疫细胞活化，整合环境和细胞能量状态的时空信息。阐明免疫反应的控制机制将有助于系统地了解免疫系统在其中的作用。mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）是新研发的雷帕霉素类似物，已有研究将其与依西美坦联合应用治疗绝经后晚期乳腺癌，疗效显著。

BOLERO-2研究将入组人群分成依维莫司联合依西美坦组与依西美坦加安慰剂组，结果显示其PFS分别为7.8月和3.2月（HR=0.45; 95%CI: 0.38~0.54; P < 0.0001）^[9]。尽管依维莫司组的临床获益常伴随着药物毒性的发生，但比较两组的生活质量并未发现有显著的统计学差异^[10]。在2016圣安东尼奥乳腺癌会议上一项名为PrECOG 0102的研究也进一步证实了抗雌激素治疗联合依维莫司能改善对AI耐药的晚期乳腺癌患者的临床结局^[11]。TAMRAD研究结果显示依维莫司联合他莫昔芬可延长TTP，而其中45位患者生物标记的治疗评估中，9位有PIK3CA基因突变的患者TTP为7.5月，其他的为6.8月^[12]。此研究的目的是根据生物标记确认哪类人群可以从mTOR抑制剂治疗中临床获益。该试验因所获取的数据均来源于原发肿瘤，而未涉及转移性肿瘤，重要的生物标记可能被遗漏加之样本量少的局限性^[13]，故mTORC1通路异常与依维莫司疗效的关系还有待大型可靠的临床研究加以证明。

HORIZON研究结果显示西罗莫司（sirolimus）联合来曲唑相较于来曲唑单药治疗并未显著延长PFS（HR=0.90; 95%CI: 0.76~1.07），表明西罗莫司联合来曲唑在未经AI治疗的晚期乳腺癌内分泌一线治疗中并未有明显优势^[14]。BOLERO-2与HORIZON得出不同结果的原因可能在于二者试验的入组人群特征的差异。前者要求患者在AI治疗的期间内进展为晚期乳腺癌，而后者的入组人群则是排外了经AI治疗的患者。

3 CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂

帕博西林（Palbociclib）是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的选择性抑制剂，通过减少肿瘤抑制基因成视网膜细胞瘤磷酸化而发挥抗肿瘤作用^[15]，与芳香化酶抑制剂来曲唑联合用于治疗ER阳性、HER-2阴性绝经后的转移性乳腺癌患者^[16]。

PALOMA-1试验将未接受过系统治疗的绝经后晚期乳腺癌患者分成两亚组，一组要求受试者ER阳性、HER-2阴性，另一组除此之外还要求cyclin D1的表达扩增或p16表达的缺失。研究显示来曲唑单药组PFS为10.2月，来曲唑联合帕博西林组PFS为20.2月（HR=0.488; 95%CI: 0.319~0.748; P=0.0004）^[17]。不过该试验并无足够的证据表明联合治疗方案对患者的总体生存率有着明显的改善。

PALOMA-2研究显示对于先前未接受过治疗的HR（+）晚期乳腺癌，帕博西林联合来曲唑可明显改善患者的无疾病进展期^[18]。在PALOMA-3研究中，帕博西林联合氟维司群相比于氟维司群联合安慰剂治疗HR（+）、HER2（-）转移性乳腺癌，可明显改善患者的无进展生存期及提高生活质量^[19]。另一项研究表明帕博西林联合氟维司群治疗在初始接受内分泌治疗期间疾病进展的晚期乳腺癌，相比于氟维司群单药可显著延长PFS，但血液系统不良反应如中性粒细胞减少发生率较高。该研究表明在不考虑患者是否绝经时，帕博西林联合内分泌方案对于之前未接受过内分泌治疗或者已对内分泌治疗耐药的患者可显著延长无疾病进展生存期及提高生活质量^[20]。

4 PI3K抑制剂联合雌激素拮抗剂

PIK3CA基因突变在对内分泌抵抗的ER（+）乳腺癌患者中十分普遍，已有研究表明其基因突变率甚至达到了40%^[21]。GDC-0941（pictilisib）是PI3K特异性抑制剂，FERG1试验的目的是确认PI3K抑制剂联合氟维司群是否可以提高对内分泌治疗耐药的雌激素受体阳性乳腺癌的PFS。该研究结果显示在不考虑PIK3CA基因是否突变的情况下，联合应用较单用氟维司群治疗内分泌抵抗的晚期乳腺癌并不会显著延长PFS^[22]。FERG1研究并未得到预期的研究结果，主要考虑为我们未能使pictilisib有足够时间抑制PI3K信号转导通路。BELLE-2是一项随机化双盲Ⅲ期临床试验，其研究结果显示Buparlisib联合氟维司群治疗绝经后HR（+）、HER2（-）进展期乳腺癌亦是有临床获益的^[23]。另一项临床Ⅰ期试验结果也表明Buparlisib联合来曲唑治疗晚期乳腺癌具有明显的临床获益，尤其是那些对内分泌治疗继发性耐药的患者，而且其耐受性较好^[24]。Buparlisib相关的临床Ⅱ和Ⅲ期试验也都在进行中^[25]，相信该试验不久后能够为我们提供更加具有说服力的证据。

5 其他

雄激素受体（AR）表达与低细胞组织学分级（P < 0.0001）、HER-2阴性（P=0.0113）、Ki67低表达（P < 0.0001）及更长的无病生存期（P=0.0003）有着紧密的联系。在ER（+）乳腺癌中，AR高表达意味着肿瘤侵袭性相对较小，患者有着更好的预后^[26]。O’Shaughnessy等研究显示AR抑制剂联合依西美坦并未延长对芳香化酶抑制剂（AI）耐药的ER（+）转移性乳腺癌的PFS，可能是由于AR抑制剂的使用间接提高了体内孕酮激素的水平，从而限制了其临床疗效^[27]。组蛋白乙酰化是调节ER表达的机制之一，临床试验模型显示组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过上调ERβ表达或调节生长信号通路逆转ERα阴性乳腺癌的激素抵抗。Yardley等研究表明HDAC抑制剂（Entinostat）联合依西美坦可临床获益^[28]。

6 总结

尽管晚期乳腺癌患者往往伴随着远期高复发风险，预后不容乐观，但随着近年来有活性和有潜力靶向药物的发现，尤其是氟维司群、mTOR抑制剂和帕博西林联合芳香化酶抑制剂的临床应用，很可能正在颠覆着我们以往的用药观念及习惯，为我们解决晚期乳腺癌内分泌治疗耐药问题带来新的曙光。需要注意的是，虽然新型靶向药物联合内分泌治疗晚期乳腺癌有诸多优势，见表 1，但我们更应权衡药物伴随着的药理毒性作用，因为其往往会迫使患者无法耐受以及中断治疗，从而影响生存效益。在已知的信号转导通路中通过特定的改变来确定获益人群将会提高生物靶向药物疗效，也避免了不必要的药理毒性，改善患者的生活质量，尽可能实现晚期乳腺癌的精准治疗。