0 引言

食管癌占我国肿瘤相关性死亡率的第五位^[1]。目前针对食管鳞癌的最佳治疗模式仍无定论^[2]。最新国外研究提示新辅助放化疗结合手术可作为标准治疗^[3]，但国外研究入组的患者以腺癌居多，国内则以鳞癌为主要病理类型。食管鳞癌潜在的治愈手段包括手术和根治性放化疗，回顾性研究和小样本前瞻性研究提示两者的生存结果相当^[4-10]。本研究回顾性分析本院胸段食管鳞癌手术治疗和根治性放化疗后的复发和生存情况。

1 资料与方法 1.1 临床资料

纳入标准：收集2009年1月1日至2013年12月31日在汕头市中心医院肿瘤治疗中心收治的胸段食管癌，病理证实为食管鳞癌，年龄大于18岁的初治患者，均为根治性治疗。排除颈段食管癌、其他类型的食管癌（如腺癌、腺鳞癌、小细胞癌等）、复发性食管癌、合并其他恶性肿瘤。患者的性别、年龄、术前检查、治疗方式、病理结果均从医疗记录中收集。共纳入患者586例，按照第6版TNM分期系统进行疾病的临床分期，根据接受初始治疗手段的不同分为手术组334例和化放疗组252例。

1.2 治疗方案

根据临床分期制定治疗方案，手术组患者接受剖左胸或右胸的二野或三野的食管癌根治术及食管胃吻合术，淋巴结清扫区域包括纵隔和腹腔淋巴结。根治性放化疗组的患者至少接受50.4 Gy的放疗剂量，202例（80.2%）患者接受常用的同期化疗方案为3周方案的氟尿嘧啶（750 mg/m², 第1~4天）联合顺铂（65~75 mg/m², 第1天），共2周期。所有患者均接受三维适形放疗，GTV和GTVnd为CT显示的肿瘤及淋巴结体积。CTV在GTV的基础上前后左右方向各外扩0.5~0.8 cm，上下方向各外扩2~3 cm。PTV则在CTV的基础上外扩0.5 cm。原则上CTV只包括原发灶累及淋巴结区域，而不做淋巴结引流区预防照射。靶区外阳性淋巴结予单独勾画GTVnd，CTV勾画该区域淋巴结引流区，上下各外扩1.5~2.0 cm，CTV再外扩0.5 cm为PTV。计划评估指标为PTV包括在90%等剂量曲线内，肺部照射剂量尽量低，处方剂量根据肺部受照射剂量保证V20≤30 Gy。采用常规分割放疗。

1.3 复发和随访情况

复发模式定义为首个出现复发的部位，局部区域复发包括纵隔、胃周及腹腔干的范围，远处复发包括远处淋巴结（颈部或腹主动脉旁）或其他远处器官的转移。所有患者在初始治疗后1月均接受全面复查，包括钡餐、胸腹部CT等，初始治疗后每3~6月接受体格检查、钡餐的常规检查，如怀疑肿瘤复发转移时，患者均接受CT和消化道内镜检查。随访期间采用电话、信访和复诊方式对所有患者进行跟踪。共有23例患者失访，随访率为96%。末次随访日期为2015月10月30日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ²检验，采用Kaplan-Meier法分析生存时间和生存曲线，Log rank法检验生存差异，Cox回归模型进行多因素分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组的基线特征

两组的基线水平不平衡。手术组中位年龄58.5岁（33~81岁），放化疗组中位年龄64.4岁（40~95岁）。手术组较放化疗组有更多患者存在淋巴结侵犯（84.1% vs. 59.9%），放化疗组T3分期的患者比例较手术组稍高（82.5% vs. 78.7%），见表 1。

2.2 两组患者治疗情况

手术组334例患者顺利完成手术，均为完全切除。手术相关死亡率仅为1.2%（4/334）。经右胸术式61例（18.3%），经左胸术式273例（81.8%）；两种不同入径手术的中位生存时间分别为52.3月和39.5月，两者差异无统计学意义（P=0.59）。术后有61例患者接受辅助治疗（化疗17例，放疗37例，放化疗7例）；单因素预后分析显示接受辅助治疗并无生存获益（HR=1.24, P=0.21）。放化疗组纳入252例患者，治疗中3例出现食管瘘，3例因肿瘤坏死出血；治疗后有128例达到肿瘤完全缓解；治疗后73例再接受2周期的辅助化疗。

2.3 复发转移特征

手术组和放化疗组的中位随访时间分别为60.7月和48.6月。截至随访时间，手术组共有129例（38.6%）出现复发，其中远处转移为93例（72.1%），局部区域复发为36例（27.9%）；而放化疗组共有118例（46.8%）复发，其中远处转移39例（33.1%），局部区域复发79（66.9%）例。两组复发部位的构成比差异具有统计学意义（χ²=37.75, P < 0.01）。两组最常见的三个远处转移部位分别是肺、肝、骨骼，放化疗组的局部区域复发以食管为主。

2.4 生存分析结果

手术组和放化疗组在随访期间各记录到185和169例患者死亡。中位总生存时间分别为39.5月（95%CI: 28.8~50.2）和23.5月（95%CI: 18.5~28.5），两者的差异具有统计学意义（P < 0.01），见图 1。1、2、3年的生存率在手术组为86.5%、69.5%和54.5%，在放化疗组分别为76.2%、49.6%和40.5%。按疾病分期进行亚组比较，手术组在ⅡA、ⅡB、Ⅲ期患者的中位总生存时间均较放化疗组延长，见表 2。Cox多因素回顾分析显示影响预后的因素有T分期、淋巴结分期、疾病分期和治疗方式（手术或根治性放化疗），见表 3。放化疗后取得肿瘤完全缓解的128例患者的中位生存时间为48.5月，与手术组比较差异无统计学意义（P=0.809）。

3 讨论

局部晚期食管鳞癌的长期生存结果较差，目前尚无标准治疗模式，手术是其主要的治疗手段。放化疗与手术的联合模式在一定程度上改善了治疗结果^[11]，但手术的地位受到根治性放化疗的挑战。国外研究表明在根治性放化疗的基础加上手术并未能带来生存获益^[12-13]。在根治性放化疗过程常可观察到肿瘤完全缓解，提示其可作为一种手术的替代治疗方案。手术的并发症常较放化疗更为严重，可能影响患者的生活质量。遗憾的是，目前缺乏大型的前瞻性临床研究直接比较手术和根治性放化疗的远期生存。

本研究中手术组的三年生存率（54.5%）不低于既往前瞻性临床研究的结果^[14]，且手术相关死亡率低。有研究表明术前放化疗可提高可手术食管癌患者的生存期^[3]，但在潮汕地区仍未成为常规治疗手段，目前术后辅助治疗仍是主要的方法。但是辅助治疗对总生存的影响并未得出一致性的结论^[15-16]，本研究结果依旧未能支持辅助治疗。根治性放化疗的标准化疗方案为顺铂联合氟尿嘧啶，近年来有临床数据支持第三代的化疗药物如多西他赛、伊立替康等作为同期方案^[17-18]，有望进一步提高有效率，但同时也会增加不良反应。

然而，本研究发现手术组的生存率优于同期放化疗的患者。考虑到本研究属于回顾性分析，患者的治疗并未进行随机，存在选择偏倚。在两组的基线特征中，年龄、T分期、N分期均存在不平衡。但是，在多因素分析结果显示，年龄并非一个影响预后的因素；同时可以观察到手术组的疾病分期中，ⅡB期和Ⅲ期的比例为83.9%，放化疗组仅为60.3%，提示手术组不良预后的患者更多。即使在这些条件下，手术组的中位生存时间依然优于放化疗组。治疗前应用PET/CT及超声内镜能更为精确地评估临床分期，可能会使结论更有说服力。复发后的后续治疗同样对最终生存有重要的影响，而分析中缺乏后续治疗的记录，因此不排除这可能是影响治疗的一个因素。然而，尽管缺乏统计学意义，在放化疗后取得肿瘤完全缓解患者的中位生存时间在数值上优于手术组。同样建议应用PET/CT及超声内镜评估肿瘤的缓解情况^[19]。从另一方面提示，对于根治性放化疗后未能取得完全缓解的情况，可能需要通过加强后续治疗如辅助化疗等以改善这一群体的治疗效果，但目前仍缺乏临床证据。

在复发模式方面，手术组的复发多以远处复发为主，但该组仅有7.2%的患者术后接受辅助化疗，提示全身性化疗有助于减少肿瘤远处播散，但仍需要进一步临床数据支持。放化疗组的复发则以区域复发为主，提示尽管该组患者达到了肿瘤的临床完全缓解，仍有可能存在病理的不完全缓解，这可能是导致局部复发的高危因素。患者在复发后会被建议接受姑息治疗，这会使得手术组和放化疗组治疗的比较更加复杂，提示我们如果开展前瞻性研究则需预设姑息治疗的方案。

总之在本研究中，胸段食管鳞癌在接受手术和根治性放化疗后的复发模式不同，且手术治疗的效果似乎优于根治性放化疗，但有待于前瞻性的临床研究加以验证。