0 引言

经外周静脉穿刺中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheters,PICC）是利用导管从外周手臂的静脉进行穿刺，导管末端直达上腔静脉近右心室处。PICC适用于需长期反复输液的患者，最初应用于静脉营养患者，并逐渐应用于重症监护患者、儿童及化疗患者^[1]。化疗是恶性肿瘤的重要治疗手段，临床实践中当应用对血管刺激性大或需使用化疗泵的化疗药物以及患者静脉条件较差时常常需要行PICC置管。

恶性肿瘤患者存在高凝状态，近期的循证医学研究表明，肿瘤患者静脉血栓（venous thromboembolism,VTE）的年发生率为13.9‰，其发病风险是普通人群的4.7倍^[2]，且化疗、中心静脉置管均是肿瘤患者发生VTE的危险因素^[3]，因此经PICC的化疗患者发生VTE的风险很高。目前国内^[4]及国外^[5]的指南中并未推荐中央静脉置管的肿瘤患者常规进行预防性抗凝治疗。D-二聚体是反映凝血和纤溶系统的理想指标，本研究通过测定化疗患者PICC前后血浆D-二聚体水平的变化，并对相关的危险因素进行分析，从而为筛选PICC的化疗患者预防性抗凝治疗提供依据。

1 资料与方法 1.1 临床资料

选取2013年7月至2016年3月在同济大学附属上海第十人民医院肿瘤科行PICC的患者100例，均经临床检查、影像学或病理学诊断为恶性肿瘤，KPS评分>60分。因病例数的原因，纳入研究的均为化疗患者，未联合应用贝伐珠单抗，癌症类型为结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌；剔除了肿瘤分期Ⅰ级及分期不明的患者。纳入研究的患者在PICC前后4周内未应用影响凝血及血小板功能的药物，排除有血栓、感染、创伤、心梗、严重肝肾功能不全的患者。患者年龄为25~82岁，患者具体资料见表 1。

1.2 PICC置管材料及方法

PICC导管材料为美国Bard Access Systems公司生产的Power PICC导管，产品型号：3174118。PICC置管方法：操作人员均经过PICC资质培训，取得PICC置管合格证的护士，在专门的导管室，按无菌操作要求在B型超声引导下或盲穿法以赛丁格式选择头静脉、贵要静脉或肘正中静脉行PICC置管术。PICC导管日常维护：住院期间，输注药物前后分别用0.9%氯化钠溶液20 ml脉冲式冲管，最后用10 U/ml的肝素钠2 ml进行正压封管；非住院期间，每周一次用0.9%氯化钠溶液20 ml脉冲式冲管，最后用10 U/ml的肝素钠2 ml进行正压封管，以维持PICC导管管腔的通畅。

1.3 D-二聚体检测方法

采集PICC置管者术前1周内及术后4周内空腹静脉血，置入9:1的0.11 mol/L柠檬酸钠抗凝管中，1 500~2 500 r/min离心15 min，分离并测定。采用全自动乳胶增强免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平，试剂盒购于Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH公司的INNOVANCE * D-Dimer。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件，因D-二聚体水平不符合正态分布，故计量资料以M（X_25%,X_75%）表示，整体水平上PICC前后D-二聚体水平的比较采用两相关样本Wilcoxon秩和检验；PICC前D-二聚体水平及PICC前后D-二聚体水平差值在各组间的比较，其中两组间比较采用两独立样本Wilcoxon秩和检验，多组间比较采用多组独立样本Kruskal-Wallis H检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 PICC前D-二聚体水平在各组间的比较

PICC前D-二聚体的基础水平在各组间的比较见表 1。PICC前糖尿病患者、非糖尿病患者D-二聚体水平分别为1.330（0.463,1.828）μg/ml、0.530（0.290,0.965）μg/ml，可见糖尿病患者较非糖尿病患者D-二聚体水平高（P=0.021）。其他分类变量间PICC前D-二聚体水平差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 PICC前后D-二聚体水平比较

对于所有化疗患者，PICC置管后的D-二聚体水平1.010（0.593,1.568）μg/ml较置管前0.670（0.330,1.293）μg/ml上升（P<0.001），表明总体上PICC使D-二聚体水平上升。

2.3 PICC前后D-二聚体水平差值在各组间的比较

为进一步探究PICC前后D-二聚体水平差值是否与其他因素相关，将纳入的患者分别按化疗分类、肿瘤部位、肿瘤分期、有无高血压、有无糖尿病、年龄、性别、BMI、置管时机、引导方式、置入手臂、置入长度进行分组，进行组间比较，见表 2。结果显示，PICC前后D-二聚体水平差值在肿瘤分期为Ⅳ期者0.400（0.055,0.750）μg/ml较Ⅱ/Ⅲ期者0.160（-0.170,0.360）μg/ml高（P=0.010），年龄≥60岁者为0.470（0.160,0.790）μg/ml较<60岁者0.110（-0.060,0.370）μg/ml高（P=0.001），其他组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。表明肿瘤分期为Ⅳ期、年龄≥60岁为PICC上调D-二聚体水平的危险因素。

2.4 随访

对100例PICC置管者随访6月，其中PICC导管内血栓形成11例，应用尿激酶1万U静推后10例导管内血栓溶解，1例无效导致重新置管；1例于置管后5月发生PICC导管所致的上肢静脉血栓，患者上肢肿胀、疼痛，予以拔除导管。进一步分析PICC导管相关的血栓形成与PICC前后D-二聚体水平差值及临床因素间的关系。结果显示，D-二聚体水平差值的均数为0.351 μg/ml，差值≥0.351 μg/ml组及<0.351 μg/ml组血栓形成例数分别为9、3（P=0.026），糖尿病患者及非糖尿病患者血栓形成例数分别为7、5（P=0.001），年龄≥60岁者及<60岁者血栓形成例数分别为10、2例（P=0.035），余组间血栓形成例数差异无统计学意义（P>0.05 ）。

3 讨论

D-二聚体是反映凝血-纤溶系统的理想指标，在血液凝固过程中，纤维蛋白原在凝血因子的作用下转变为交联纤维蛋白，继而在纤溶系统中交联纤维蛋白经纤溶酶降解为D-二聚体，D-二聚体的增高反映了凝血和纤溶系统的双重激活^[6]。D-二聚体升高的因素很多，生理因素包括高龄、妊娠、近期手术或创伤，病理条件下包括静脉血栓、DIC、动脉血栓、其他血管疾病、感染、恶性肿瘤、HELIP综合征、肝脏疾病、镰状细胞疾病、房颤^[7]。恶性肿瘤患者存在高凝状态，主要机制在于癌细胞具有促进凝血及纤溶系统的活性，肿瘤细胞可以分泌TF、CP、FVR促进凝血，且可表达u-PA、u-PAR、t-PA、PAI-1、PAI-2促进纤溶系统的活性，还可分泌促炎因子，如IL-1β、TNF-α、VEGF抑制内皮细胞的抗凝系统^[8]。D-二聚体在恶性肿瘤患者中的水平较健康者、良性肿瘤大幅上升，且与肿瘤的大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移^[9-10]及预后差^[11]密切相关，D-二聚体每上升1倍，肿瘤患者死亡率增至1.5倍（95%CI: 1.4~1.6,P<0.001）。

静脉血栓（VTE）是肿瘤患者的常见并发症及主要死亡原因之一，发生率为1%~30%，是肿瘤患者预后差的危险因素，无VTE的肿瘤患者1年生存率为36%，而合并VTE的肿瘤患者1年生存率下降至12%^[12]。恶性肿瘤为VTE的独立危险因素，当肿瘤患者接受化疗、中心静脉置管时进一步增加VTE的风险^[13]。研究表明肿瘤患者发生VTE的风险较普通人群上升4.1倍，而化疗患者则升高6.5倍，中心静脉置管者VTE的风险是非置管者的5.6倍^[14]。因此肿瘤患者，特别是化疗及PICC者VTE的发生风险较高。根据Caprini静脉血栓形成高危评分量表，中心静脉置管的肿瘤患者评分为5分，已属于高危患者，理论上应预防性抗凝治疗减少VTE的形成。一项包括10项随机临床试验的2 564名中心静脉置管成年癌症患者的Meta分析显示^[15]，中心静脉置管的肿瘤患者预防性抗凝治疗虽然降低了深静脉血栓的发生率，但对总体生存率无获益。目前国内^[4]及国外^[5]指南中并未推荐中心静脉置管的肿瘤患者常规进行预防性抗凝治疗。基于抗凝治疗是把双刃剑，一方面可以降低VTE的发生率，另一方面又同时增加出血风险，特别是化疗导致的血小板减少者，出血发生率增加，故目前我国肿瘤患者VTE的预防还处于起步阶段。在PICC导管的日常维护中我单位用10 U/ml的肝素钠2 ml进行正压封管，其对D-二聚体水平的影响甚微。

研究证实糖尿病^[16]患者D-二聚体水平较健康者高。本研究结果表明PICC使D-二聚体水平上升，这与刘昕^[17]报道的结果相一致，其原因包括PICC导管及化疗药物两个方面，PICC导管作为体内异物可使留置导管的血管发生反应性痉挛、局部血流速度变慢、穿刺插管及长期留置导管都会对血管壁造成机械性损伤，且化疗药物也可引起血管内皮细胞的不良反应及损伤。虽然经PICC的化疗使D-二聚体水平上升，但本研究发现不同化疗药物组间无差异，表明经PICC可以减轻化疗药物对血管壁的损伤。化疗药物本身对血管的刺激有差异，本研究为FOLFOX4/6、FOLFIRI、TP、GP、CE这五种化疗方案，其中TP、CE化疗方案较其他化疗方案对血管的刺激性大，但经PICC化疗者的PICC前后D-二聚体水平差值组间差异无统计学意义，从理论水平上证实了经PICC的化疗对血管壁具有保护作用。

既往研究表明D-二聚体水平随恶性肿瘤分期的升高而上升^[9]，随年龄的增长而上升^[18]。本研究结果表明肿瘤分期Ⅳ期为PICC上调D-二聚体水平的危险因素，可能是因为Ⅳ期患者的血黏度较高，局部血流速度较慢，其血管内皮更易被PICC导管损伤。有研究指出D-二聚体水平变化存在一过性现象，王直等^[19]研究中，长春瑞滨联合顺铂治疗非小细胞肺癌后的第4~9天存在D-二聚体上升现象，但之后又回落至化疗前水平。本研究结果表明无论是连续置管还是首次置管，PICC均会上调D-二聚体水平，但置管前后D-二聚体水平差值差异无统计学意义，且长期置管者置管前D-二聚体水平较未置管者高，证明了PICC导管造成血管内皮损伤是一个长期效应而不是一过性损害。本研究中肿瘤部位、有无高血压、有无糖尿病、性别、BMI、引导方式、置入手臂、置入长度对PICC前后D-二聚体水平差异亦无统计学意义（P>0.05）。在随访分析中，PICC导管相关血栓形成的危险因素包括D-二聚体水平差值≥0.351 μg/ml、糖尿病患者及年龄≥60岁，并未包括肿瘤分期Ⅳ期，这与PICC上调D-二聚体水平的危险因素不完全一致，这可能是因为样本量较少的原因。

目前研究PICC对患者的影响主要针对血栓、静脉炎及其他并发症，而针对D-二聚体的研究相对较少，且结论不一，在刘昕等^[17]报道中PICC使D-二聚体水平上升，但在侯莹等^[20]报道中PICC前后D-二聚体水平变化无差异。本研究为回顾性研究，纳入的Ⅱ、Ⅲ期及行TP、GP、CE方案化疗的病例数较少，且检测的是近期D-二聚体水平，故PICC对化疗患者D-二聚体水平的长期、动态影响需要做大样本的前瞻性研究。

PICC、化疗、D-二聚体高水平都是VTE的危险因素，且PICC可进一步上调D-二聚体水平，对于肿瘤患者，无论是化疗^[21]还是中心静脉置管^[22]，在无禁忌证的情况下预防性抗凝治疗均使VTE的发生率明显下降，故行PICC的化疗患者特别是合并肿瘤分期为Ⅳ期、年龄≥60岁的高危患者需注意血凝状态，必要时进行抗凝治疗，从而减少PICC导管所致的血栓形成，避免血栓形成后较长时间的抗凝治疗及提前拔出导管，尽量提高患者的生活质量。