0 引言

据调查，2013年全球共有近1 500万恶性肿瘤患者，死亡人数约800万，严重威胁人类健康^[1]。在恶性肿瘤的治疗中，放射治疗占重要地位。报道显示，由放射治疗引起的心血管疾病发生率和死亡率排在幸存患者的第二位^[2]。引起放射性心血管疾病原因众多，包括职业暴露、医用辐射、银河宇宙射线、放射治疗射线等^[3]。本文就放射治疗引起的心血管疾病病理基础及生物学机制作一简要综述。

1 放射性心脏损伤的定义

放射性心脏损伤是慢性长期的过程，通常发生在放射治疗几年甚至几十年后得以表现^[4]。由放射治疗引发的一系列并发症，包括急慢性心包疾病、心肌病、瓣膜功能不全、传导异常以及冠状动脉疾病，统称为放射性心脏损伤（radiation-induced heart disease, RIHD）^[5]。

2 放射性心脏损伤的剂量-体积研究

以往公认胸部肿瘤放射治疗引起心脏损伤的剂量是40 Gy，认为低于这个剂量是相对安全的，如今出于放疗安全考虑的研究指出，即使是相对低剂量的放疗同样可以引起心脏损伤。放射性心脏损伤是胸部肿瘤放射治疗的一个主要不良反应，经过胸部放疗后获得长期生存的肿瘤患者发生缺血性心脏病的比例明显增加^[6-7]。一项食管癌的Ⅲ期临床研究（RTOG 9405）发现接受高剂量（64 Gy）放射治疗比接受标准剂量（50.4 Gy）的患者预后差^[8]；另外一项关于肺癌放射治疗剂量的临床研究（RTOG 0617）也同样发现接受了高剂量（74 Gy）放射治疗患者比接受了标准剂量放射治疗（60 Gy）患者的预后差^[9]。⁹⁹mTc-MIBI标记SPECT早期诊断放射心脏损伤研究中，证实心脏的损伤主要与V₃₇~V₄₀相关，其值越大，心脏缺血的发生率越高^[10]。Takanami等^[11]通过¹²³ⅠBMIPP标记SPECT/CT检查，对比食管癌患者放疗前后心肌代谢变化，发现放射治疗后短期内的心脏损伤变化与放射剂量特别是V₄₀相关，而长期变化还与其他心血管病风险因素相关。这些结果表明对于胸部肿瘤患者放疗应给予适当剂量，尽量减少心脏的受量，避免并发症的发生。

3 放射性心脏损伤的病理基础 3.1 心包疾病

心包是射线最敏感的部位，是放射性心脏损伤最常累及的部位，主要表现为心包炎及慢性心包液渗出，后逐渐发展为缩窄性心包炎^[12]。发生RIHD时，心脏血管内皮细胞受损，引起血管通透性增加，大量纤维性液体渗出及心包膜纤维化，伴有轻度的炎细胞浸润及血管增生，继而出现心包积液和心包肥厚。

3.2 心肌病

放射性心肌病变主要表现为心肌细胞的超微结构改变，包括润盘“脱焊”，肌纤维变性坏死、线粒体空泡样变、细胞质水肿，甚至可能出现心肌细胞膜通透性改变，导致细胞内环境的紊乱，产生心肌损伤和心肌电紊乱，损伤严重程度与照射剂量和范围相关。最终引起心肌纤维化，导致心肌顺应性降低，心脏的收缩及舒张障碍，影响心脏功能。

3.3 瓣膜功能不全

放射治疗可导致严重的瓣膜功能障碍^[13]，主要包括瓣膜狭窄和关闭不全^[14]。瓣膜狭窄主要是由于瓣叶纤维化钙化粘连，而瓣膜关闭不全主要是瓣膜结构的改变。由于瓣膜没有血管，不能用微血管损伤缺血导致解释，推测可能由心包及心肌纤维化继发引起。

3.4 心脏传导异常

射线导致的心脏传导系统异常，主要表现为心律失常。心脏传导系统是指心壁内有特殊心肌纤维组成的传导系统，包括窦房结、房室结、房室束、前后结间束、左右房室束分支、分布到心室乳头肌和心室壁的许多细支。组成心脏传导系统的细胞有起搏细胞、移行细胞和浦肯野纤维。由此可知，心脏传导系统遍布整个心脏组织，心脏各部位发生RIHD均可继发传导系统损伤，但血管病变仍是主要原因。

3.5 冠状动脉疾病

射线作用于血管内皮细胞，引起血管损伤，动脉壁的纤维化、内膜增厚及管腔狭窄导致心肌缺血，其结果是引起冠心病。放射线诱发的冠状动脉病变中膜破坏更为严重，外膜纤维化增厚更加明显，脂质和钙化成分较多，而纤维组织相对较少。冠状动脉病变时放射线作用的靶点仍是血管内皮细胞，内皮细胞的损伤引起血小板聚集致血管阻塞，造成心肌缺血，最终导致心肌发生纤维化，心脏功能受损。

4 放射性心脏损伤的生物学机制 4.1 DNA损伤

近来越来越多证据表明DNA损伤反应在放射性心脏损伤中发挥重要作用^[15]。在射线等电离辐射作用下，DNA发生损伤，双链出现断裂，γ-H2AX（DNA双链断裂的指标）升高，进而引起细胞的损伤和凋亡^[16]。研究发现射线照射后Bax/Bcl-2等凋亡相关蛋白表达升高^[17]。另外Lee等利用内皮细胞P53基因敲除的小鼠证实P53（DNA损伤修复相关基因）在放射性心脏损伤中的保护作用^[18]。并后续被证实P53是通过细胞周期依赖蛋白P21发挥作用的，P21可以引起细胞周期阻滞，从而能够有足够时间进行DNA损伤的修复^[19]。

4.2 氧化应激

活性氧自由基在心血管疾病中的作用已被普遍认知^[20]。在放射性心脏损伤中，氧自由基同样扮演重要角色。射线暴露后，可以产生多种氧化产物：超氧化物、过氧化氢、过氧硝基盐等^[21]。高浓度的氧自由基可以引起细胞线粒体呼吸链发生代谢障碍，导致细胞的损伤^[22]。氧自由基还可以直接引起DNA的损伤，包括碱基的氧化、单链DNA的形成、DNA双链的断裂^[23]。资料显示，暴露于过多的氧自由基，心肌细胞出现肥大，且可能导致冠心病、高血压甚至心脏衰竭^[24]。

4.3 端粒侵蚀

端粒是近年来研究热点，端粒的长短与心血管疾病密切相关^[25]，而其中最关键的就是端粒酶，它与端粒的合成相关。在哺乳动物出生后，端粒酶就停止表达，Bär等研究表明特异性激活心脏组织端粒酶活性，可以减少心肌梗死患者心衰的发生率^[26]。端粒侵蚀普遍发生在肿瘤患者接受放射治疗后，在动物实验中也证实有端粒酶缺陷的小鼠模型较正常小鼠端粒更短，更易发生心血管疾病^[27]。更有研究证明氧自由基也能导致端粒的消耗^[28]。

4.4 内皮细胞功能紊乱

内皮细胞是放射性心脏损伤的重要靶点，内皮细胞受照射后，可以引起直接损伤、炎性反应因子的释放及凝血途径的激活。

4.4.1 内皮细胞损伤

综上多个机制均可以引起内皮细胞损伤，最直接的证据就是在放射损伤后动物模型中可以观察到血管密度降低及残余血管的功能改变^[18]。

4.4.2 炎性反应因子

内皮细胞在照射后数分钟，即可诱导黏附分子及生长因子的释放促进急性炎性反应的产生。招募的炎性反应细胞可以分泌促纤维化生长因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1、白介素-6、白介素-8等^[29]。照射数小时后，炎性反应细胞继续分泌血小板生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（bFGF），胰岛素样生长因子（IGF）等^[30]。损伤的内皮细胞还可以诱导单核细胞的聚集，吞食低密度脂蛋白成为泡沫细胞，最终发展为脂质斑块，形成动脉硬化^[30]。且研究发现NF-κB介导的细胞信号通路也参与了炎性反应过程^[31]。

4.4.3 凝血激活

近年来，多个研究通过q-PCR对接受电离辐射细胞进行组织因子的检测，结果证实电离辐射后组织因子的表达上调^[32]。上调的组织因子以及纤维化产生的胶原，可以激活外源性及内源性凝血途径，共同形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，导致微血管阻塞，影响血管功能，结果引起心肌缺血。除了组织因子的过度表达，Widlak等^[33]对放疗结束后患者血样分析发现存在多个凝血因子的表达发生改变。另外，血管内皮损伤暴露内皮下组织，可以直接激活血小板，导致5-羟色胺（5-HT）和血栓素A2（TXA2）的释放，引起血小板聚体和血小板血栓形成。

5 结论和展望

放射性心脏损伤是肿瘤患者放射治疗后致命的并发症，其发生发展与多种机制相关，并且各个机制间相互促进、相互影响。本文详细阐述了放射性心脏损伤的病理基础和生物学机制，虽然近来对放射性心脏损伤的研究较多，但我们必须对放射性心脏损伤的机制进一步深入的研究，发现更多的基因预防和治疗靶点，才能够尽量解决这个棘手的问题，提高心脏受到照射的肿瘤患者的生存质量。