0 引言

原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤（primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma, PGINHL）是最常见的结外非霍奇金淋巴瘤，占胃肠道恶性肿瘤的10%~15%，最常见的发病部位是胃，其次是小肠、回盲部，而食管和阑尾均罕见^[1]；PGINHL常以腹痛、腹胀及腹部不适或偶然间发现腹部包块等为首发症状，临床上与胃肠道其他恶性肿瘤难以区分；并发症少见，常为梗阻、出血和穿孔；PGINHL的确诊主要靠内镜活检或手术切除；90%以上的PGINHL为B细胞淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL），T/NK细胞来源淋巴瘤少见；其中B细胞淋巴瘤中最常见的病理亚型为DLBCL和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 （mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALToma），滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）等类型则少见；B-NHL预后明显好于T/NK细胞淋巴瘤；B-NHL中，MALToma患者预后最好；PGINHL治疗方法多样，预后影响因素文献报道不一，回顾性分析天津市肿瘤医院272例PGINHL患者完整的临床资料，旨在通过采用单因素和多因素的统计方法分析影响患者OS的相关因素。

1 资料与方法 1.1 资料

2008年1月至2015年6月，天津市肿瘤医院共收治经病理学确诊的PGINHL患者385例，年龄、性别、Lugano分期及aaIPI评分、首发症状、乳酸脱氢酶（actate dehydrogenase, LDH）及β2微球蛋白（beta2 microspheres, β2-MG）、病理分类、影像学和治疗方案等资料完整者342例，截至随访时间，随访到272例患者，随访率为79.5%。

1.2 统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计分析。预后的单因素分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log rank检验，预后的多因素分析采用Cox风险模型，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般特点

2.1.1 年龄性别分布

272例PGINHL患者中，男155例、女117例，男女比例1.32:1，平均年龄为55.92岁（4.85~92.87岁），中位年龄58.8岁。其中50~65岁年龄组占PGINHL的比例最高，为41.2%（112/272），其次发病年龄≥65岁者75例（27.6%），15岁以下发病率最低，为1.83%（5/272），见图 1。

2.1.2 临床特征

腹痛、腹胀等腹部不适是最常见的首发症状；首发症状距就诊时间3天到20余年不等，平均6月；出现并发症者65例，梗阻（26/65, 40%）最常见，其次为出血（22/65, 33.8%），穿孔4例（6.2%），贫血4例（6.2%），多种并发症共存的有9例（13.8%）；B症状46例，包括体重下降38例，发热和盗汗各4例；结外器官受累者28例，累及肺脏者7例，肝脏受累4例，侵及口咽和卵巢各3例，左肾上腺和阑尾受累各2例，累及扁桃体、食管、膀胱、左输尿管、子宫及心包各1例，甲状腺与骨同时浸润者1例。

2.1.3 检查结果

初诊PGINHL患者首次检查LDH水平升高者68例（68/271, 25.1%），β2-MG水平增高者99例（99/266, 37.2%）；B型超声、电子纤维内镜下或CT/MRI扫描显示PGINHL病灶多呈多发糜烂，溃疡型肿物，息肉状肿物及肠壁增厚，1例呈肠套叠状。

2.2 病理特点

活检患者共213例，其中活检确诊者169例；手术患者161例，单纯依赖手术确诊者104例；既穿刺活检又做手术者101例，活检结果不明确者5例，活检结果与术后病理不符的有40例。活检检出率为79.34%（169/213），漏诊、误诊率为18.78%（40/213）；其中16例漏诊为炎性反应，可能与未能取到病变部位有关，17例诊断为癌，7例淋巴瘤分类错误。

B细胞淋巴瘤最常见的病理亚型是DLBCL和MALToma，DLBCL有173例（63.6%），98例行Hann’s分类，生发中心（GC）和非生发中心（non-GC）的DLBCL各有43例和55例，因组织较少或患者拒行免疫组织化学未分类者75例；MALToma患者68例（25%），其中13例（19.1%）发生转化，均转化为侵袭性更高的DLBCL。MCL、FL及BL各3例（1.1%）；灰区淋巴瘤、B-LBL和LPL少见，各1例（0.37%）；T/NK细胞淋巴瘤13例（4.8%），见表 1。

本组病例DLBCL、MALToma和T/NK细胞淋巴瘤在50~65岁年龄段发病率最高，3例MCL均发生在该年龄段，2例BL发病年龄小于15岁，见表 2。

2.3 分期及IPI评分

采用Lugano分期，将272例PGINHL分为Ⅰ期66例，Ⅱ期104例，Ⅲ~Ⅳ期102例；aaIPI评分低危组（0~1分）142例（52.2%），中危组（2分）71例（26.1%），中高危（3分）37例（13.6%），高危组（4~5分）22例（8.1%）。

2.4 治疗

272例PGINHL患者中，接受单纯手术及化疗者分别为23例和84例，手术联合化疗124例，化疗联合放疗者11例，手术联合放、化疗13例，化疗联合抗HP治疗7例，单纯抗HP治疗者5例，单纯放疗者2例，放疗、化疗联合抗HP治疗2例，手术联合放疗1例。CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）和CHOP样化疗方案是最常用的一线治疗方案；所有化疗患者中应用美罗华者111例（111/241）；6例HP⁺MALToma行抗HP治疗，其中2例联合放疗，1例联合化疗；6例HP⁺DLBCL接受化疗联合抗HP治疗方案；截至随访时间，接受抗HP联合化疗的DLBCL和MALToma患者死于疾病进展各1例。

目前，PGINHL的外科手术指征为：（1）出现需手术治疗的并发症（出血、穿孔及梗阻）；（2）肿瘤巨大单个肿块型；（3）高度恶性者，需配合化疗者；（4）难以确诊，需手术诊断者。本组患者有161例接受手术，单一病灶切除术者136例，病灶及远处转移部位切除术者11例，剖腹探查术者14例。

2.5 生存分析

截至2015年11月12日，中位随访时间31.73月（1.3~92.3）月；272例患者死亡84例，包括B细胞淋巴瘤75例（75/259, 29.0%）、T/NK细胞淋巴瘤9例（9/13, 69%），所有死亡患者中仅1例死于脑梗死，其余均死于PGIL复发或进展；本组PGINHL患者平均生存期为（64.14±2.53）月，3、5年OS分别为87.5%和82.2%，见图 2；B细胞淋巴瘤3年和5年OS分别为70%和63%，中位生存时间为90月。

173例DLBCL患者的3、5年OS分别为65%和62%，接受CHOP和R-CHOP治疗的5年OS分别为57%和63%，预后差异无统计学意义（P=0.102）；GC来源DLBCL患者接受CHOP和R-CHOP化疗方案的5年OS分别为61%和74%，中位生存时间分别为60月和66月，预后差异无统计学意义（P=0.272），而non-GC型DLBCL患者接受CHOP和R-CHOP治疗的5年OS分别为57%和85%，中位生存时间分别为66月和72月，预后差异有统计学意义（P=0.013）见图 3；在DLBCL的所有治疗组中，单纯手术、手术联合化疗、化疗联合放疗和手术联合放化疗的5年OS分别为40%、72%、100%和100%，单纯手术影响DLBCL的预后，手术联合化疗、化疗联合放疗和手术联合放化疗的治疗方案对DLBCL的预后影响无差异；结果显示手术对有并发症的DLBCL患者的预后没有明显影响（P=0.601）。

68例MALToma患者3、5年OS分别为81%和65%；中位生存时间为78月；各治疗组对此型患者的预后影响不大（P=0.674）。

本组病例有3例MCL，均为老年患者，随访时间（11.33~32.7）月，死亡1例。

本组病例有13例T/NK细胞淋巴瘤，8例患者均伴有结外多器官的受累，截至随访日期，死亡9例，3年OS为29%，中位生存时间仅为9.75月。

2.5.1 单因素分析

Kaplan-Meier单因素分析显示年龄 > 60岁、T/NK细胞表型（与B-NHL相比）及DLBCL病理亚型（与MALToma相比）、进展期、aaIPI危险等级评分增高、B症状、LDH、β2-MG及Ki67 > 40%和肿瘤最大直径≥10 cm是PGINHL患者预后不良的危险因素，见图 4、表 3。

2.5.2 多因素分析

将患者的年龄、病理类型、分期、aaIPI评分分级、B症状、LDH、β2-MG、肿瘤的大小及Ki67等进行Cox多因素回归分析，结果显示T/NK细胞表型、aaIPI分级、β2-MG和Ki67≥40%（P < 0.05），是PGINHL预后的独立因素，见表 4。

3 讨论

PGINHL是最常见的结外非霍奇金淋巴瘤，90%以上为B-NHL；胃是最常见的发病部位；本组病例中老年患者居多，年龄≥60岁是PGINHL预后不良的因素之一，男女比例1.32:1，与国外文献报道相似^[2-3]；B症状少见，常以腹痛、腹胀等胃肠道不适为首发症状而就诊，PGINHL临床症状缺乏特异性，容易漏诊和误诊，漏诊与误诊又常与取材未能取到病变部位及患者拒做必要的相关免疫组织化学检查有关；本组病例电子纤维内镜活检确诊率为79.34%，较文献报道高^[3]，可能与近年辅助检查手段的提高和反复多次活检以提高确诊率相关，此外，相关文献提出激光共聚焦显微内镜在MALToma淋巴瘤的确诊中有着不可替代的应用前景^[4]；PGINHL并发症少见，本组病例中有23.9%的患者出现梗阻、出血、穿孔及贫血等并发症，其中手术患者出现并发症的比例为29.8%（48/161），未手术患者出现并发症为15.2%（17/112），本组病例并发症较高可能与手术患者比例高及晚期患者较多有关。

PGINHL患者中B-NHL较T/NK细胞淋巴瘤预后好；DLBCL是PGINHL最常见的病理亚型，本组病例中DLBCL比例与文献报道相似^[5]；整体上，CHOP和R-CHOP化疗对DLBCL的预后差异无统计学意义（P=0.102），但在比较CHOP和R-CHOP方案对GC来源和non-GC来源DLBCL的影响时，我们发现两种化疗方案对GC来源DLBCL患者的预后没有显著差异，而R-CHOP却可以明显提高non-GC来源DLBCL患者的预后，这可能与GC来源DLBCL预后本身较non-GC型DLBCL好有关^[6]；GC来源和non-GC来源DLBCL的5年OS分别为67%和72%，预后差异无统计学意义（P=0.774），可能与近年来应用抗CD20抗体美罗华纠正non-GC来源DLBCL的不良预后相关^[7]；在DLBCL各治疗组中，单纯手术患者预后不良，化疗联合手术、放疗、化疗联合手术及放疗的患者预后并无差异，手术在DLBCL患者中所起的作用还存在争议，在治疗过程中要综合评估手术带给患者的益处及其并发症带来的风险^[8]。

手术在PGINHL中的角色随着时间而演变，最初时间，手术是作为基础治疗，现在作为出现并发症如梗阻或出血时的治疗^[9]。相关研究显示，手术联合化疗可以提高T细胞淋巴瘤患者和肠DLBCL患者的预后生存^[10]；最近研究提示手术对PGINHL并没有不良的预后影响^[11]。本组病例中，单纯手术的治疗方案预后不良，手术联合化疗的治疗方案与其他治疗方案却无差异，对于PGINHL患者是否要接受手术治疗，还要结合患者的年龄、健康状态、肿瘤大小及部位、是否出现并发症及手术带给患者的益处及并发症的风险来综合评价。

本组病例中MALToma占PGINHL的25%，是PGINHL的常见病理亚型之一；70%~90%MALToma的发病与HP的感染相关，近年相关文献提出根治HP治疗可以使HP⁺MALToma的患者达到持续的完全缓解^[12]，但本组数据单纯抗HP治疗的患者太少，无法分析此种治疗方案对MALToma预后的影响；HP^-MALToma患者大多伴有t（11; 18）的易位，针对此类患者没有明确的治疗方案，尽管曾经其首次治疗方案常为手术切除，但放疗也可使此类患者达到至少5年的长期缓解^[13]，对于进展期MALToma多采用联合化疗的治疗方案^[14]；此外，新近文献肯定了抗血管内皮生长因子受体抗体celecoxib对胃部MALToma的治疗作用^[15]。

胃肠道MCL罕见，是PGINHL中B细胞淋巴瘤中预后最差的类型^[16]，经CHOP或R-CHOP化疗方案均只能得到短暂的缓解（短于2年），国外的一项回顾性分析显示，年龄、LDH、白细胞计数及生存状态是OS的独立预后因素，且hyper-CVAD/MA联合美罗华及自体外周血干细胞移植较其他治疗方案可以明显提高MCL患者的预后生存^[17]。

胃肠道T/NK细胞淋巴瘤侵袭性非常高，预后极差，本组病例中T/NK细胞淋巴瘤13例，占PGINHL的4.8%，T/NK细胞淋巴瘤3年OS为29%，中位生存时间仅为9.75月，与国内外文献报道相近^[18]，目前对于T/NK细胞淋巴瘤尚未发现最佳的治疗策略，文献提示组蛋白去乙酰化酶抑制剂Romidepsin可以作为复发/难治T细胞淋巴瘤患者的二线或后续治疗方案^[19]。

Lugano分期是判断PGINHL预后的重要因素之一，Ⅲ~Ⅳ期5年生存率较Ⅰ~Ⅱ期患者明显降低，即进展期患者预后不佳；IPI是PGINHL的预后危险因素之一，aaIPI危险等级评分主要是针对年龄 < 60岁的侵袭性淋巴瘤（DLBCL）提出的，本组病例aaIPI评分较高者预后不良，与Mok等^[20]研究一致。此外，我们还发现具有B症状和LDH、β2-MG水平升高者预后较差；高Ki67指数提示肿瘤增殖较快，侵袭性较高^[21]，本组病例中Ki67 > 40%与Ki67≤40%预后有明显的不同（P=0.01），可以作为判断PGINHL预后的指标之一；肿瘤最大直径≥10 cm的预后较差，这与文献报道一致^[3]，局部放疗对巨大肿瘤体积的患者有效^[22]；在此基础之上，我们进一步行Cox多因素回归分析，结果显示T/NK细胞表型、高aaIPI危险分级，β2-MG水平升高和高Ki67指数是PGINHL独立的不良预后因素，提示临床分期、B症状、LDH水平及肿瘤直径可作为影响PGINHL预后的累积性因素。

总之，PGINHL是一组异质性疾病，临床症状缺乏特异性，反复活检和联合多种辅助检查手段可以提高检出率和确诊率。B细胞淋巴瘤预后较T/NK细胞淋巴瘤好，化疗或化疗联合放疗可以使大部分患者达到长期缓解；但是针对T/NK仍缺乏有效的标准治疗方案，新靶向治疗药物需要进一步研发。此外，仍需要更多的临床试验多因素分析来寻找影响PGINHL预后的因素及最佳的治疗方案。