0 引言

1986年David Baltimore发现了一种能与免疫球蛋白kappa链结合的转录因子并将其命名为NF-κB，其家族成员包括RelA（p65）、c-Rel、RelB、p50（NF-κB1）和p52（NF-κB2）。NF-κB调节约400个基因的转录涉及肿瘤的发生、发展、增殖和凋亡^[1-2]。放射治疗是肿瘤治疗的重要手段，但肿瘤细胞的放射耐受性一直是困扰放射治疗的难题。近些年来关于NF-κB在调节肿瘤放射敏感度机制方面的研究取得了一定的进展，这为进一步认识NF-κB在肿瘤放射治疗中的作用奠定了基础。

1 NF-κB调节肿瘤细胞放射敏感度的机制 1.1 双链断裂诱导NF-κB的激活

电离辐射所诱导的双链断裂（DSBs）被认为是射线在染色体上所造成的最关键损伤。研究表明双链断裂可以激活NF-κB的转录活性，从而调节众多基因的表达^[3]。双链断裂可诱导NF-κB的激活，其核心环节是胞质中ATM/NEMO二聚体的形成。ATM/NEMO可与IKKα/IKKβ结合形成四聚体，后者磷酸化IKBα从而激活NF-κB。DSBs诱导ATM/NEMO二聚体形成的机制主要有两条：（1）三聚体Mre11/Rad50/NBS与断裂的双链结合进而激活ATM，激活的ATM与磷酸化的NEMO在核内结合，随后NEMO发生单泛素化修饰继而复合体被转移至核外；（2）双链断裂可激活PIDD，其在胞质中与NEMO/RIP1结合形成复合体而被转入核内，与激活的ATM共同促进核内ATM/NEMO复合体的形成^[4]。随着NF-κB转入核内，多种基因的转录活性被激活从而产生复杂的生物学效应^[5]。

1.2 调节细胞放射敏感度的交汇点—NF-κB

NF-κB作为核内重要的转录因子发挥着调控肿瘤细胞凋亡的功能。DSBs通过激活ATM和ADN-PK从而磷酸化IKK1/IKK2-IKα继而激活NF-κB的转录活性，其转录产物IAP具有抗凋亡活性，而其他转录产物如Bcl-xL、Bfl-1/A1可通过抑制cyt C的释放从而抑制caspase 9的活性进而达到抑制凋亡的目的^[6]。NF-κB因其具有高效的转录活性和广泛的靶基因，使其担负起众多信号通路共同的“入核信使”。

在前列腺癌细胞株中下调N-乙酰葡糖胺基转移酶的表达后发现前列腺癌细胞株的放射敏感度明显增加，对照射后细胞内NF-κB的活性进行检测后发现NF-κB的活性明显受到抑制，提示N-乙酰葡糖胺基转移酶可能通过上调照射后细胞内NF-κB的活性从而影响细胞的放射敏感度^[7]。同样在前列腺癌中，研究者发现NF-κB可以通过调节癌细胞的自分泌作用来调节放射敏感度。当前列腺癌细胞中RelA/RelB被激活后，培养液中的IL-8的含量明显增加而肿瘤标志物PSA的含量却显著下降，进一步研究发现单独提高癌细胞中IL-8的表达或减少PAS的量可使前列腺癌细胞株的放射抵抗性明显增加，提示激活胞内的RelA/RelB可影响前列腺癌细胞株的自分泌作用，进而对前列腺癌的放射敏感度产生影响^[8]。在脑胶质瘤细胞株中上调基因TLR9的表达可增加肿瘤细胞的放射耐受性，深入研究发现上调TLR9基因可激活NF-κB的转录活性以及增加内源性NO的含量，进而导致肿瘤细胞发生G1期阻滞继而促进脑胶质瘤细胞株的放射耐受性^[9]。对经过三维立体培养后的乳腺癌细胞进行照射后发现，激活的NF-κB可以增加β1整合素的表达进而增加乳腺癌细胞的放射耐受性^[10]。在非小细胞肺癌中下调基因DKK1的表达可以抑制AKT/NF-κB的活性从而上调细胞内活性氧调节因子1进而增加非小细胞肺癌的放射敏感度^[11]。综上研究可以发现激活的NF-κB广泛参与多种肿瘤细胞放射敏感度的调控，不同的调节机制通过对NF-κB活性的调节继而实现对肿瘤细胞放射敏感度的调控。

1.3 NF-κB参与细胞外因子对细胞放射敏感度的调控

通过共培养发现低剂量辐射后存活的细胞可以通过旁分泌作用释放IL-1α、c-Myc和SOD2增强其周边细胞的放射耐受性。进一步研究显示上述的辐射诱导因子受同样来源于照射后诱导激活的NF-κB的调节，抑制周边细胞中NF-κB的活性可以消除旁分泌因子的作用。提示放射后激活的NF-κB不仅可以调节受照射细胞的放射敏感度，而且可以调节受照射细胞所分泌的细胞因子的功能而参与周边细胞放射耐受机制的形成^[12]。巨噬细胞/小神经胶质细胞是脑胶质瘤微环境中TNFα的主要来源。研究者发现高表达CD44的脑胶质瘤细胞表现出明显的放射耐受性，进一步研究发现在细胞培养液中增加TNFα浓度可以提高脑胶质瘤细胞CD44的表达量，而NF-κB的激活是TNFα上调CD44表达的必要环节。提示微环境中的巨噬细胞/小神经胶质细胞可能参与调节脑胶质瘤的表型从而影响脑胶质瘤的放射敏感度，而NF-κB的激活是其调节分化过程中的必要环节^[13]。

2 临床应用前景 2.1 放射增敏的潜在靶点—NF-κB

NF-κB作为众多调节放射敏感度通路的交汇点而显示出在放射增敏方面的独特价值。研究者对77例头颈鳞癌患者肿瘤组织和93例食管癌组织中的NF-κB表达情况进行检测后发现，NF-κB的高表达与肿瘤组织的放射敏感度呈负相关。通过对70例复发喉癌患者手术标本进行免疫组织化学检测后发现，NF-κB在80%的复发喉癌患者中高表达，提示NF-κB可能参与了喉癌放射耐受的形成^[14-16]。在细胞学水平已证实乳腺癌、前列腺癌、脑胶质瘤和肝细胞癌中NF-κB的激活可促进细胞放射耐受性的形成^[17]。上述研究提示肿瘤组织中NF-κB的表达量及其激活均与肿瘤的放射耐受相关，这为NF-κB成为放射增敏的靶点提供了依据。

在对放射增敏药物作用机制的研究中发现，NF-κB是众多放射增敏药物的共同靶点。乳腺癌干细胞具有明显的放射耐受性，双硫伦-铜离子复合制剂可以抑制乳腺癌干细胞中NF-κB的活性从而抑制NF-κB相关诱导基因ERBB2、Sox9、MYC的表达，继而增加乳腺癌干细胞的放射敏感度^[18]。姜黄素通过抑制NF-κB的活性而降低NF-κB相关抗凋亡基因 BCL-2、XIAP的表达，从而提高口腔鳞状细胞癌的放射敏感度^[19]。DHMEQ（一种新的NF-κB抑制剂）可以通过抑制NF-κB的活性从而增加G2/M期细胞的比例和提高细胞中凋亡前体蛋白p53和p21的表达从而增加前列腺癌细胞的放射敏感度^[20]。硼替佐米和地塞米松联用可增加IκBα的表达继而抑制NF-κB的活性从而减少细胞中IL-6和超氧化物歧化酶的量，进而增加多发性骨髓瘤的放射敏感度^[21]。在腺样囊腺癌细胞株中过表达IκBα后发现，在未照射情况下过表达IκBα对癌细胞的增殖并未产生影响，但照射后过表达组的增殖率明显低于对照组，且IκBα抑制NF-κB活性呈时间和剂量依赖性。提示在以NF-κB为靶点提高癌细胞放射敏感度策略中NF-κB在细胞中的活化状态是药物是否有效的关键^[22]。NF-κB的表达增加是胃癌发生中的早期事件，c-Myc基因产物作为其效应子参与凋亡的调控。提示抑制NF-κB的活性或许可通过增加细胞凋亡提高其放射敏感度^[23]。上述研究表明抑制NF-κB的活性可以从抑制抗凋亡基因的表达、增加放射敏感细胞周期的比例和凋亡前体蛋白的含量等多个方面提高肿瘤细胞的放射敏感度。仅抑制NF-κB的活性便可达到激活多条放射增敏通路的目的，这充分说明NF-κB作为增敏靶点的有效性。或许在将来以NF-κB为靶点的放射增敏药物将为放疗患者带来新的福音。

2.2 提高放射野内正常组织的放射耐受性

放射治疗过程中对放射野中重要器官和组织的保护一直是放射治疗能否顺利完成的关键^[24]。除了物理防护和提高放射野精度外，增强正常组织对射线的耐受性也是一种重要方法，其中NF-κB在提高组织放射耐受性方面发挥着重要作用。研究发现预防性的注射叶绿酸后可明显改善小鼠在全身照射后的骨髓抑制，在对其保护机制的研究中发现叶绿酸通过激活NF-κB而上调抗凋亡基因的表达以及启动抗氧化机制继而提高造血干细胞的生存和恢复能力^[25]。低剂量照射可产生辐射诱导适应性反应，在对其机制的研究中发现低剂量的射线可激活TNF信号通路进而激活NF-κB，后者入核后可增加锰型过氧化物酶基因的转录活性，锰型过氧化物酶能歧化超氧阴离子自由基继而降低射线对细胞的损害。经0.05 Gy剂量照射后的细胞在2 Gy剂量下的存活率明显增加，研究发现随着低剂量照射后NF-κB的激活，细胞内AKT和腺泡蛋白的水平明显增加进而提高细胞的放射抵抗性^[26-28]。以上研究提示我们可以通过增加放射野范围内正常组织NF-κB的转录活性从而降低射线对组织的损伤进而提高患者的医从性和对放射治疗的耐受性。

3 结语

NF-κB作为众多调节放射敏感度通路的交点而展示出在其放射增敏方面的独特地位，通过对NF-κB活性的调控可实现对多种肿瘤细胞放射敏感度的高效调节。但若想要将其转化到临床应用仍需解决众多问题如NF-κB家族成员众多且与人体免疫反应关系密切，挑选出最有效且对免疫系统影响最小的NF-κB成员将是其应用到临床的关键。尽管NF-κB在肿瘤放射敏感调节方面的研究还方兴未艾，但现有的研究足以表明其在肿瘤放射敏感度调节中发挥着关键作用，并且有希望成为放射增敏药物的新靶点。