0 引言

原发性肝癌（primary liver cancer,PLC）是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。流行病学调查显示，全球每年有50万患者死于HCC，死亡率在世界排第4位^[1]。中国为HCC高发国，约占世界HCC发生总数的70%，排国内肿瘤死亡率第3位^[2]。早期HCC首选治疗方法包括手术切除和肝移植在内的外科治疗。但由于大多数患者确诊时已是中晚期，且常合并乙/丙型病毒性肝炎、肝硬化等，已失去外科手术机会。经皮肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是目前治疗中晚期HCC的最佳治疗方法，然而对肝肾功能和体力状况差、有血管侵犯或转移的患者，TACE疗效有限。肝癌适形放疗和系统性化疗近年来虽有一定进展，但总体疗效仍不理想^[3]。近年来，随着HCC基础研究的进展、HCC发生发展的信号通路和多个分子靶点的明确，以及以索拉非尼（Sorafenib）为代表的系列分子靶向药物的研发和临床应用研究，HCC的分子靶向治疗在临床上越来越受到重视，成为HCC研究的热点^[4-5]。本文就近年来HCC分子靶向治疗进展作一综述。

1 HCC治疗的潜在分子靶点

HCC的发生是复杂、多步骤的分子过程，其发生发展、转移与多种基因突变、细胞信号转导通路激活及新生血管异常增生等密切相关。其中异常的生长因子激活、细胞分裂信号途径（RAS/RAF/MEK/ERK通路）、磷酸肌醇激酶3（P13K）/AKT/雷帕霉素（mTOR）通路、HGF/C-MET通路、Wnt-β-Catenin通路及JAK/ATAT通路等持续活化，抗细胞凋亡信号（P53和PTEN基因）失调和新生血管异常增生等在HCC进展中发挥重要作用。细胞生长因子包括表皮细胞生长因子（EGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等与细胞表面相应的受体结合后，通过这些信号转导通路，将生长因子的信号带入细胞核，从而发挥调节基因转录和促进肿瘤细胞增殖的作用，这些分子过程都有可能成为HCC分子靶向治疗的潜在靶点^[6]，见图 1。分子靶向药物可以通过阻断HCC细胞或相关细胞的信号转导，控制细胞致癌基因表达的改变，在不损伤正常细胞的情况下产生抑制或杀死肿瘤细胞的效果^[5]。目前多靶点激酶抑制剂索拉非尼已应用于HCC的临床治疗，同时包括舒尼替尼，抗表皮细胞生长因子受体（EGFR）药物如厄罗替尼、西妥昔单抗、帕尼替尼、抗VEGF药物贝伐单抗，以及mTOR通路药物如依维莫司、西罗莫司等靶向药物在肝癌的治疗上也进行了相关的临床试验研究，相关作用靶点及全部临床试验数量，见图 1、表 1（数据来自www.clinicaltrials.gov/，截止时间为2016年3月22日）。

2 HCC的分子靶向治疗药物 2.1 多靶点激酶抑制剂

2.1.1 索拉非尼（Sorafenib）

Sorafenib是口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKIs），通过抑制包括RAF/丝裂原活性蛋白激酶/细胞外信号转导通路（RAF/MEK/ERK）、VEGF受体（VEGFR-2、VEGFR-3）、PDGFR-β、c-kit、FMS样酪氨酸激酶3 （FLT-3）和p38酪氨酸激酶通路等，直接抑制肿瘤生长和抑制肿瘤新生血管形成^[7]，见图 1。2007年ASCO会上，Llovet等首次报道了Sorafenib治疗进展期HCC的Ⅲ期前瞻双盲随机对照临床试验（SHARP研究）结果^[8]。该研究共602例既往未接受过全身治疗、Child A级进展期HCC患者（299例行Sorafenib治疗，303例接受安慰剂治疗）入组。与对照组比较，接受Sorafenib治疗的患者中位总生存期（OS）明显延长（10.7月vs.7.9月，HR=0.69，95%CI: 0.55~0.87），中位肿瘤进展时间（TTP）（5.5月vs.2.8月）明显延长及获得更高的疾病控制率（DCR）（43% vs. 32%）。随后基于亚太地区进展期HCC患者的Oriental研究^[9]入组了271例，结果显示：在亚洲HCC人群中，与对照组比较，口服Sorafenib同样可以使患者生存获益（中位OS，6.5月vs.4.2月，HR=0.68，95%CI: 0.50~0.93,P<0.001）。这两项临床试验结果不但证实了Sorafenib在进展期HCC患者治疗中的生存获益，且还证明了其良好的安全性。因为这两项研究，Sorafenib被美国FDA和欧洲药品评价局（EMEA）批准作为用于治疗HCC的靶向分子药物，并确立了Sorafenib在晚期HCC患者中一线治疗药物的地位。多个HCC临床指南中已将Sorafenib定义为不能手术或晚期HCC患者的标准推荐治疗（一线推荐）。

基于Sorafenib在晚期HCC治疗中的疗效，以Sorafenib为基础的HCC联合治疗方案也有重要进展。STORM研究在欧洲、美国、亚太及日本等地进行Ⅲ期临床研究，评估HCC切除术后辅助Sorafenib的治疗效果^[10]。START Ⅱ期临床研究是针对亚洲中期HCC患者进行Sorafenib联合DEB（Drug-eluding beads,DEB）-TACE的临床研究^[11]。SPACE研究是在欧美中期HCC患者进行的探索Sorafenib联合DEB-TACE的研究^[12]。Sorafenib联合多柔比星（Johns Hopkins研究）^[13]、索拉非尼联合厄罗替尼SEARCH研究）治疗中晚期HCC的临床研究也在进行中^[14]。已有研究结果显示索拉非尼联合其他治疗方法在对HCC大多数人群是安全的，但在患者生存获益方面存在差异。其中START研究证实TACE+索拉非尼治疗患者的中位TTP和中位无进展生存（PFS）期分别达13.8月和12.8月，联合治疗延长了TACE治疗间隔，且安全性良好。SPACE研究结果表明，与对照组相比，Sorafenib组HCC患者疾病进展风险降低20.3%，其中亚洲人群疾病进展风险更降低了28%。Johns Hopkins大学研究表明，在应用多柔比星基础上，索拉非尼与TACE 联合治疗疗效显著，早、中期HCC中位PFS达29.1月^[13]。相反，STORM研究显示HCC切除术后联用Sorafenib组停药率高（17% vs. 6%），不良反应事件（adverse drug event，ADE）发生率高（其中手足皮肤反应发生率为28%，高血压发生率为7%，腹泻发生率为6%），临床试验被终止；SEARCH研究显示联用Sorafenib与厄罗替尼（Erlotinib）时患者耐受性差，临床试验退出率高^[14]。尽管这些临床研究中的患者获益不完全一致，但通过此研究发现，HCC组织中VEGF-Ars833061T>C、rs699947C>A和rs2010963C>G多态性与Sorafenib治疗各级不良反应相关，出现各级ADE的HCC生存期更长。因此，监测这些可能的基因位点、评估患者服用Sorafenib后的不良反应，可能会成为Sorafenib治疗的预测指标。

2.1.2 舒尼替尼（Sunitinib）

Sunitinib是口服多靶点（包括VEGFR、PDGFR-a/b、c-Kit、FLT3和RET激酶）酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor，TKR）小分子抑制剂，见图 1。与Sorafenib比较，Sunitinib对RAF激酶没有抑制作用，但对其他细胞表面大部分酪氨酸激酶受体（包括VEGFRs和PDGFRs）的抑制能力是Sorafenib的10倍^[9]。一项Ⅱ期临床研究提示Sunitinib口服（37.5 mg/d）治疗进展期HCC疗效满意，12周PFS率仅有33.3%^[15]，但随后Ⅲ期临床试验（Sunitinib vs. Sorafenib）显示Sunitinib治疗组与Sorafenib组比较，前者对进展期HCC患者生存获益不及Sorafenib；同时，前者ADE发生率较后者增高^[16]。因为这些原因，SunitinibⅢ期临床试验于2010年终止。尽管如此，由于Sunitinib在抗血管生成和抗纤维化方面的作用，临床上被用于肝纤维化的治疗^[17]。

2.1.3 布立尼布（Brivanib）

Brivanib是口服的小分子TKI，治疗靶点是FGF和VEGF信号通路，见图 1。一项Ⅲ期随机对照临床试验（BRISK-FL研究，Brivanib vs. Sorafenib，入组患者1 155例）结果显示，Brivanib在进展期HCC患者治疗中生存获益未能超过Sorafenib（HR=1.06,95%CI: 0.93~1.22,P<0.373），中位OS 9.5月（Sorafenib，9.9月），TTP和客观反应率（objective response rate,ORR）与Sorafenib相仿，但ADE发生率较Sorafenib稍高（11.7% vs. 11.3%）^[18]。另一项Ⅲ期临床试验（BRISK TA研究，TACE+Brivanib vs. TACE+空白对照，实验组249例，对照组253例，Brivanib在TACE术后第3天到21天口服，术前2天停用）结果显示，实验组与对照组比较治疗疗效无显著性差异，中位OS分别为26.4月和26.1月^[9]。Brivanib在临床试验中未能取得预期结果的原因有待进一步研究。

2.1.4 瓦他拉尼（Vatalanib/PTK787）

Vatalanib是TKI，可与VEGFR的ATP位点直接结合，也可以抑制FLT-1、FLK-1/KDR和其他TKRs如PDGFR-β、FLT-4、C-Kit和C-fms。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，Vatalanib与静脉滴注多柔比星联合治疗进展期HCC，中位OS 7.3月，中位PFS 5.4月，提示TKIs与化疗药物联合应用可能有助于进展期HCC的治疗^[19]。但有待随机对照临床试验进一步明确Vatalanib在进展期HCC中的治疗作用。

2.1.5 其他酪氨酸激酶抑制剂

TSU-68，一个靶向PDGFR、FGFR和VEGFR的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示进展期HCC治疗效果，中位OS和中位TTP分别达到13.1月和2.1月^[20]。然而，另一项TSU-68与TACE联合治疗进展期HCC的随机对照研究显示联合治疗组可以获得较长的中位PFS，但与单纯TACE比较，没有生存获益^[9]。TSU-68与TACE联合治疗Ⅲ期临床试验目前正在亚太地区进行，该临床试验的结果将决定TSU-68在进展期HCC治疗中的前景。Cediranib（AZD2171）是另一个多靶点（VEGFR、C-Kit、PDGFR-β和FLT-4）TKI。在一项针对进展期HCC的Ⅱ期临床试验中，口服Cediranib 45 mg/d的中位OS和中位TTP分别为5.8月和2.8月，因为ADE发生率高，临床试验未能达到预期结果^[21]。随后的Ⅱ期临床试验降低了Cediranib使用剂量（改用30 mg/d）后，中位OS和中位TTP分别为11.7月和5.3月，ADE发生率较45 mg/d组明显减少。长期低剂量Cediranib使用和入组患者的筛选，可能是低剂量Cediranib结果较满意的原因^[22]。其他相关酪氨酸激酶抑制剂如Linifanib（ABT-869）、Orantinib、Pazopanib等在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，可能有机会进入Ⅲ期临床试验^[23]。

2.2 抗血管生成分子靶向药物

1971年Dr. Folkman提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点，开创了肿瘤抗血管形成分子靶向治疗的新纪元^[24]。HCC是富血供肿瘤，其生长代谢、浸润转移和复发均与新生血管形成相关。以新生血管形成为靶点的HCC分子靶向治疗已经取得理想的临床进展，这方面的药物包括贝伐单抗（Bevacizumab）、人重组血管内皮抑素（恩度，Endostar）和沙利度胺（Thalidomide）等。

2.2.1 贝伐单抗（Bevacizumab）

与TKIs不同，Bevacizumab是抗VEGF人源化单克隆抗体，可结合游离VEGF并防止其与内皮细胞表面的VEGFR结合，减少肿瘤血管形成，最终导致肿瘤坏死。美国FDA已批准Bevacizumab用于转移性结肠癌的一二线治疗，转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、进展期或转移性肾细胞癌的一线治疗^[25]。尽管目前FDA尚未批准Bevacizumab用于HCC的治疗，但Bevacizumab单独应用或联合其他药物对进展期HCC的临床试验研究疗效令人欣喜。一项Ⅱ期临床试验应用Bevacizumab治疗无法手术切除的晚期HCC，结果显示总的肿瘤控制率为80%（可评价患者25例），中位PFS 6.5月，患者耐受性良好^[26]。此外，Bevacizumab联用其他化疗药物（吉西他滨、奥沙利铂、卡培他滨）或厄罗替尼对进展期HCC也取得了良好的治疗疗效。一项联用Bevacizumab和厄罗替尼治疗进展性HCC的Ⅱ期临床试验结果显示，联合治疗的中位OS和中位PFS分别为15.65月和9.0月，较对照组有显著统计学差异^[27]。与Sorafenib进行的头对头Ⅱ期临床试验（Bevacizumab+Erlotinib vs. Sorafenib,No. NCT00881751）正在进行中。

2.2.2 人重组血管内皮抑素（恩度，Endostar）

Endostar是我国自主研发的分子靶向药物，2005年9月中国食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗国人NCSLC，并在2006年中国版NSCLC临床实践指南推荐为复发和转移性NSCLC的一线用药^[28]。Endostar可以选择性作用于微血管内皮细胞，发挥抗肿瘤细胞增殖、抗迁徙和抑制管道形成的作用。Endostar联合TACE治疗进展期HCC有诸多文献报道，与单纯TACE比较，联合治疗组的治疗有效率为25%（n=20），而对照组为15%（n=20），DCR分别为75%和45%，显示TACE与Endostar联合使用能显著延长HCC的生存时间^[9]。有待大样本前瞻性双盲随机对照临床试验进一步证实恩度在HCC治疗中的作用。

2.2.3 沙利度胺（Thalidomide）

沙利度胺又称反应停，其抗肿瘤机制目前尚不完全清楚，可能与该药可抑制bFGF、VEGF诱导的新生血管、有效降低TNF-α水平及调节机体免疫状态等多种突进抑制肿瘤的生长或转移有关。一项Ⅱ期临床试验报道，68例未经切除和未行TACE治疗的HCC患者采用了沙利度胺治疗（起始剂量200 mg/d，逐渐增加至600 mg/d）。在可评价的63例患者中，1例CR，3例PR，总缓解率61.3%。中位OS为18.7周，1年生存率为27.16%^[9]。后续研究表明，单药沙利度胺治疗晚期HCC安全有效，但治疗剂量不宜过大，以300~400 mg/d为宜，且发现，沙利度胺对有肝硬化背景、肿瘤直径小于5 cm的早期HCC疗效更好。TACE联合沙利度胺治疗后患者术后血清AFP及血清VEGF表达明显降低，与单纯TACE治疗组差异有统计学意义。同时，联合治疗组HCC患者血液中CD4/CD8、NK细胞恢复更快，提示沙利度胺可以改善TACE术后HCC患者细胞免疫功能抑制状态，增强机体的特异性和非特异性细胞免疫功能^[9]。此外一项临床试验指出，沙利度胺与适形放疗联合治疗进展期HCC（入组患者121例）总有效率为61%，1年和2年生存率分别为60.0%和44.6%，提示沙利度胺联合适形放疗治疗进展期HCC值得进一步研究^[9]。

2.3 EGFR、IGFR、HGF/c-Met通路靶向治疗

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）在HCC细胞膜上高度表达，因而成为HCC治疗的重要分子靶点，见图 1。该类分子靶向药物包括抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab）和小分子TKI厄罗替尼（Erlotinib）和拉帕替尼（Lapatinib）等。胰岛素样生长因子1和2（Insulin-like growth factor,IGF1和IGF2）在HCC组织中也呈高表达，通过结合HCC细胞表面IGF1-R，下游细胞信号通路如EGFR通路、RAS/RAF/MEK/ERK、P13K/AKT/mTOR和Jak/Stat等激活，在HCC的发生和进展过程中发挥作用。因此，阻断上游IGF/IGFR信号通路，有可能阻断下游的信号通路激活。这方面的药物有Cixutumumab。C-Met（c-mesenchymal-epithelial transition factor-1）在人HCC组织中表达增高（20%~48%），是HCC患者预后差的独立危险因素。动物实验和细胞实验显示，抑制c-Met的表达，有助于肿瘤的缩小及抑制HCC细胞的生长。因此C-MET是HCC靶向治疗的重要靶点，见表 1。相关的C-Met抑制药包括Tivantinib和Cabozantinib。

2.3.1 西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥）

Cetuximab是EGFR胞外结构域靶向重组嵌合单克隆抗体，已被FDA批准为转移性结肠癌和头颈部肿瘤的一线治疗。有Ⅱ期临床试验显示，Cetuximab单独用于进展期HCC未能使患者生存获益，中位OS 9.6月，中位PFS 1.4月^[9]。Cetuximab联合GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）治疗进展期HCC的临床试验可能会提供更多的研究结果^[9]。

2.3.2 厄罗替尼（Erlotinib）

Erlotinib是另一种很有前途的分子靶向单克隆抗体，特异性靶向EGFR和人表皮细胞生长因子1（human epidermal-growth-factor receptor 1,HER 1）。一项Ⅱ期临床试验显示Erlotinib治疗进展期HCC可以使患者生存获益，近30%的患者显示了良好的治疗疗效，中位DCR 59%，中位OS13月^[29]。另一项类似的Ⅱ期临床试验显示Erlotinib治疗进展期HCC中位DCR 43%，中位OS10.75月^[30]。但SEARCH研究提示Erlotinib联合Sorafenib治疗进展期HCC疗效比较单纯Sorafenib无显著性生存差异^[14]。因此，Erlotinib在进展期HCC中的地位还有待进一步临床试验证实。

2.3.3 拉帕替尼（Lapatinib）

Lapatinib的分子靶点是EGFR和HER2/NEU。一项Ⅱ期临床试验（进展期HCC患者40例）结果显示，Lapatinib未能取得预期的治疗疗效，治疗有效率仅为5%，中位OS和中位PFS分别为6.2月和2.3月；与对照组比较，Lapatinib治疗组不良事件发生率（主要为腹泻和皮疹）较高^[31]。另外一项临床试验提示，Lapatinib显示了较好的进展期HCC治疗疗效，40%的患者疗效评价为SD，中位OS和中位PFS分别为12.6月和1.9月^[32]。

2.3.4 Cixutumumab

动物实验显示IGF1-R单克隆抗体Cixutumumab可以抑制动物肿瘤进展，然而，一项Ⅱ期临床试验显示对进展期HCC无生存获益，中位OS 8月，肿瘤DDR仅30%^[33]。

2.3.5 Tivantinib和Cabozantinib

Tivantinib是口服的C-MET TKI。一项Ⅱ期临床试验（Tivantinib vs. 空白对照）显示，作为二线治疗，口服Tivantinib后，HCC患者TTP轻度增加（1.6月 vs. 1.4月，P=0.04）；更重要的，C-Met高表达HCC患者较低表达患者Tivantinib治疗后TTP明显增加（2.7月 vs. 1.4月，HR=0.38，95%CI: 0.18~0.81，P=0.01）^[34]。基于该项结果，一项Ⅲ期临床试验（在系统性化疗失败后，c-Met高表达HCC患者进行Tivantinib与空白对照组进行头对头比较研究）正在进行中（NCT01755767）。另外一种C-Met抑制剂为Cabozantinib，同时抑制C-Met和VEGFR-2。在该药物的Ⅱ期临床试验中，Cabozantinib治疗组进展期HCC患者中位PFS 4.4月，中位OS 15.1月，与对照组比较HCC患者生存获益明显^[9]。因为Ⅱ期临床试验表现优异，Ⅲ期试验已经开始启动，并有可能在确定C-Met表达是否为HCC的独立预测因素方面作出重要贡献。

2.4 mTOR抑制剂

PI3K/Akt/mTOR轴在肿瘤细胞生长、增殖和转移中发挥重要作用。各种生长因子与细胞膜上的受体结合后，激活PIK3，并导致下游的mTOR激活，并在肝组织中高度表达（mTOR阳性率可达50%）。mTOR成为进展期HCC分子治疗的重要靶点。目前已经进入临床试验的mTOR抑制剂主要有Everolimus和Sirolimus等。

2.4.1 依维莫司（Everolimus，Certican，RAD001）

Everolimus是口服的mTOR特异性抑制剂。一项Ⅱ期临床试验显示，进展期HCC患者口服Everolimus后，中位OS和中位PFS分别为8.4月和3.8月，DCR达44%^[9]。考虑到Everolimus与Sorafenib治疗的靶点不同，Everolimus被寄予厚望用于Sorafenib治疗无反应的HCC患者。然而，Ⅲ期临床试验（EVOLVE-1研究，Everolimus vs. 空白对照）显示在对Sorafenib耐药或者Sorafenib失败的进展期HCC患者，口服Everolimus后中位OS和中位PFS分别为7.56月和2.96月，与对照组比较两组间差异无统计学意义；各个亚组间比较生存获益差异也无统计学意义，显示临床试验未取得预期疗效^[35]。一项Everolimus联合Sorafenib与单纯Sorafenib的头对头Ⅱ期临床试验已经开展（NCT01035229，www.clinicaltrials.gov）。

2.4.2 西罗莫司（Sirolimus，雷帕霉素）

Sirolimus是口服mTOR抑制剂，具有抑制肿瘤增殖和抗肿瘤血管生存的作用。除了抑制mTOR外，Sirolimus还可以抑制VEGF的分泌、阻断VEGF诱导的相关信号通路激活。在一项小型的临床研究中（25例进展期HCC患者），行Sirolimus治疗（方案：第1月20 mg每周，随后30 mg每周），中位TTP 3.8月，中位OS 6.6月，ORR 8%；另外一项包括21例进展期HCC的小型临床研究显示，服用Sirolimus后3月，5名患者评估结果为PR，24%的患者评估结果为SD，中位OS 6.5月，无Sirolimus相关的毒性反应^[36]。进一步临床试验将有助于确定sirolimus在进展期HCC中的作用。

2.5 MEK/ERK抑制剂

Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路在细胞的生理过程如增殖、存活、分化、凋亡、运动和代谢方面发挥了至关重要的作用。基础研究显示，该通路在超过半数的HCC患者均有激活，同时，该通路激活在肿瘤血管生成，尤其是肿瘤进展过程中发挥了极为重要的作用。基于上述原因，MEK抑制剂，通过抑制MEK1 （mitogen-activated protein kinase enzymes 1）和（或）MEK2，具有HCC分子治疗的潜力。目前进入临床试验的MEK抑制剂有Selumetinib。Selumetinib（AZD6244）是新型口服小分子MEK1/2抑制剂。尽管联合应用Sirolimus或Sorafenib在动物实验中取得了很好的抗肿瘤和抗血管生成的结果，但在另一项Ⅱ期临床试验（19例进展期HCC患者）中，口服Selumetinib后患者生存获益不明显，中位TTP只有8周^[37]。结果表明，单纯抑制MEK信号转导通路可能得不到有效的抗肿瘤功效。两项与Sorafenib联合治疗进展期HCC的临床试验（NCT00604721和NCT01029481，www.clinicaltrials.gov）正在进行中，可能会提供更多的MEK抑制剂治疗进展期HCC的功效评估。

2.6 其他HCC重要分子靶向药物

在HCC血管生成过程中存在多种基因表型和继发改变发生，不同的信号转导通路也扮演了重要的作用。除了上述信号通路外，其余的信号通路包括Wnt-β-catenin信号通路、TGF-β信号通路、FGF19/FGFR4信号通路、Histone deacetylase信号通路、Arginine deprivation信号通路、免疫信号通路等也成为近年来HCC分子靶向治疗的重要靶点。目前已进入临床试验（Ⅰ~Ⅲ期）的分子靶向药物有TGF-β信号通路抑制剂Galunisertib^[38]、FGF19/FGFR4信号通路抑制剂Brivanib^[9]和Novartis、Histone deacetylase通路抑制剂Belinostat等。这些新分子靶向药物中，Galunisertib和Belinostat显示了较好的生存获益（Galunisertib联合Sorafenib治疗后，中位OS 21.4月，对照组中位OS 6.8月；Belinostat治疗后中位PFS 2.64月，疗效评估SD率达47.6%^[9]，有望进入Ⅲ期临床试验。

3 问题与展望

SHARP研究和Oriental研究奠定了Sorafenib在进展期HCC的治疗价值^[8-9]，开创了进展期HCC分子靶向治疗的新时代。然而，到目前为止，只有Sorafenib被证实可以使进展期患者生存获益，而其他分子靶向药物由于疗效不确定、临床设计的瑕疵等，未能在临床试验中证实其优越性。造成这种现象的原因可能如下：（1）HCC是非常复杂的疾病，大部分HCC患者伴有乙型肝炎/丙型肝炎及肝炎相关的肝纤维化及肝硬化。因此要想有效的治疗HCC，必须同时治疗相关性疾病，如病毒性肝炎、肝纤维化及肝硬化。（2）在HCC发生发展过程中，多条信号转导通路激活，并形成信号转导通路网络。单独抑制或阻断某一条信号通路可能达不到满意的治疗效果。联合传统细胞毒性化疗药物、介入治疗、局部治疗等将有助于提高靶向治疗的疗效；联合不同作用途径和机制的分子靶向药物多靶点阻断信号转导通路也是解决单靶点药物治疗不足的重要尝试。（3）寻找可以预测分子靶向药物疗效的分子生物学标志物或基因改变，能在治疗前检测HCC组织中这些标志物的表达和突变情况，进而做到有的放矢，真正实现HCC的个体化治疗和精准治疗。随着HCC基础研究的不断深入和分子靶向治疗临床试验的积累，以及新型分子靶向药物的研发，期望HCC的分子靶向治疗在不久的将来得到突破。