0 引言

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症，是一种由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染后引起的机体细胞免疫功能受损，从而发生各种机会感染及恶性肿瘤等多种临床症状，统称为综合征。艾滋病相关淋巴瘤（acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma,ARL）是常见的艾滋病相关肿瘤之一，虽然相关机制仍在研究当中，但HIV感染患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险比非HIV感染者明显增高^[1-2]。ARL包含很多种类，其中B细胞来源占95%以上，最常见病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL），占ARL的40%~60%^[3-4]。随着我国艾滋病感染人数逐年上升^[5]，艾滋病相关弥漫大B细胞淋巴瘤也日益受到重视，然而我国关于该病的相关报道和资料较少，诊治经验相对缺乏。博茨瓦纳是世界上艾滋病感染率最高的国家之一^[6]，艾滋病相关DLBCL是博茨瓦纳医院肿瘤内科的常见病。本文就博茨瓦纳弗朗西斯敦市仰加奎医院肿瘤内科2012年3月至2015年3月诊治及收集随访的DLBCL患者71例，按HIV阳性与阴性分为两组，就其临床特点、治疗效果及不良反应进行分析，希望对今后的临床工作有一定的指导。

1 资料与方法 1.1 一般资料

2012年3月至2015年3月就诊及随访于博茨瓦纳弗朗西斯敦市仰加奎医院肿瘤内科的DLBCL病例71例，均为博茨瓦纳人，其中男47例，女24例；年龄14~67岁，平均年龄（39.3±12.4）岁。入组标准：病理确诊弥漫大B细胞淋巴瘤，并接受CHOP方案化疗。分组标准：实验室检查HIV，按阳性阴性分为两组。收集患者一般情况、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH），Ann Arbor临床分期、B症状、结外浸润部位、血白细胞计数（white blood cell,WBC）、血红蛋白（haematoglobin,Hb）等资料，对两组资料进行统 计学分析。HIV阳性组监测CD4⁺细胞计数。

1.2 治疗方案

CHOP方案：环磷酰胺750 mg/m²，静脉滴注第1天；阿霉素50 mg/m²；静脉滴注，第1天；长春新碱1.4 mg/m²，静脉推注，第1天；泼尼松，100 mg，口服，第1~5天。化疗中常规给予5-羟色胺阻滞剂格拉司琼（kytril）止吐，3周为1疗程，疗程中观察不良反应，化疗后评价疗效。所有HIV阳性患者均给予高效价抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）。

1.3 疗效及不良反应观察

采用世界卫生组织（World Health Organization,WHO）疗效评价通用标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR为客观有效。客观有效率（objective response rate,ORR）=（CR+PR/n×100%，不良反应评价根据WHO毒性分级标准判定。

1.4 统计学方法

对本研究的数据采用SPSS18.0进行分析，对计数资料进行卡方检验，当样本例数较少时采用Fisher确切概率法，对计量资料进行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床特征比较

在71例DLBCL患者中，HIV阳性组37例，男性29例，女性8例，中位年龄40岁（16~67岁）；HIV阴性组34例，男性18例，女性16例，中位年龄38岁（21~64岁）。HIV阳性组男性比例高于HIV阴性组（P<0.05）。与HIV阴性DLBCL相比，HIV阳性DLBCL诊断时表现出更强的侵袭性，临床分期较晚（Ⅲ~Ⅳ），患者更容易出现发热、消瘦、盗汗B症状，国际预后指数（international prognostic index,IPI）高于HIV阴性组，差异有统计学意义（P<0.05）。HIV阳性组患者更容易出现结外受累，胃肠道、肝、肺浸润高于HIV阴性组（P均<0.05）。HIV阳性组就诊时，WBC及Hb低于HIV阴性组（P<0.05），临床特点分析见表 1。

2.2 近期疗效及影响因素分析

化疗近期效果比较：HIV阳性组中7例患者达CR，占18.9%（7/37），ORR为48.6%（18/37）。HIV阴性组中14例患者达CR，占41.2%（14/34），ORR为70.6%（24/34）。经χ²检验，两组CR率比较差异有统计学意义（P<0.05），但ORR差异无统计学意义（P=0.06），见表 2。

结果显示在HIV阳性和阴性组中，IPI低危（0~2）的患者其ORR均高于IPI中高/高危组（3~5）患者（P<0.05）。由于IPI中结外病变的评分只分为结外病变<1和结外浸润比为≥2，并没有对具体结外部位进行分析，因此本研究观察不同部位对近期疗效的影响。HIV阳性组胃肠道、肝、肺、骨髓浸润均对近期疗效产生影响，而HIV阴性组只发现骨髓侵润对近期疗效产生影响（P<0.05）。HIV阳性组中就诊时CD4⁺细胞数>200/mm³的患者ORR高于CD4⁺细胞数≤200/mm³患者（P<0.05），而就诊时是否处于HARRT治疗对近期疗效无影响（P>0.05），见表 3。本研究还进一步观察CD4⁺细胞数治疗前后变化与客观疗效关系：达到客观有效的患者，CD4⁺细胞数治疗前（241.8±146.5）/mm³，治疗后（347.7±151.4 ）/mm³，其治疗后的CD4⁺细胞数有明显的上升（t=2.261,P=0.037）；而未达到客观有效的患者，治疗前（169.5±103.5）/mm³，治疗后（185.4±52.0）/mm³ （t=0.7291,P=0.475），治疗前后CD4⁺细胞数差异无统计学意义。

2.3 不良反应比较

71例患者均未出现治疗相关死亡，结果显示：HIV阳性组更容易出现贫血、白细胞下降及合并感染（P<0.05）。HIV阳性组化疗中/化疗后发生感染10例（27.0%），而HIV阴性组只有3例（8.8%），见表 4。

3 讨论

由于人类免疫缺陷病毒特异性地破坏辅助性T淋巴细胞，造成艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）患者机体免疫功能低下，常常合并各种机会性感染和恶性肿瘤，在欧美国家的艾滋病相关肿瘤中，恶性淋巴瘤的发病率位居第二，仅次于卡波氏肉瘤^[7-8]。而在亚洲国家，恶性淋巴瘤的发生率最高^[9-10]。有效的HAART治疗能显著降低艾滋病患者恶性淋巴瘤的发生率，但仍高于普通人群^[11-12]。Shiels等对1992—2009年中115 643名NHL患者观察发现：HIV阳性患者的主要病理类型为DLBCL（45.5%）；HIV阴性的患者主要病理类型为DLBCL（33.6%）^[4]。可见，DLBCL在HIV阳性和阴性患者中均为常见的病理类型，对比分析其临床特征、治疗效果及不良反应，具有重要的临床意义。

DLBCL临床表现复杂，主要为无痛性、进行性周围淋巴组织增生，临床上还可伴B症状及多系统、多器官受累等表现^[13]。一般认为HIV阳性DLBCL主要体现在分期较晚，容易出现B症状，临床具有更强的侵袭性，结外受累常见^[14-15]。但也有学者观察发现自HARRT应用于临床以来，其HIV阳性患者结外病变较前减少，接近于HIV阴性患者^[16]。本研究结果显示HIV阳性组Ⅲ~Ⅳ期比例高，更容易出现B症状，IPI高于HIV阴性组，结外病变如胃肠道、肝、肺侵犯高于HIV阴性组，和既往观点一致。

艾滋病患者淋巴瘤化疗的最大问题是，严重的免疫抑制会导致化疗产生比平常更多的风险，常常导致患者治疗的终止甚至死亡。目前化疗+HAART已成为艾滋病淋巴瘤治疗的标准方案。其机制是接受HAART治疗的患者CD4⁺细胞计数可以在化疗结束后较快恢复，使得足量、规范化化疗成为可能^[17-18]。利妥昔单抗（rituximab,R）用于HIV感染者仍存在争议。Kaplan等比较了CHOP方案和CHOP+R方案用于AIDS-DLBCL 患者治疗的疗效和安全性，完全应答率分别为47%和57.6%，其差异无统计学意义，而治疗相关性感染死亡率分别2%和14%，差异有统计学意义，据此他们认为R的加入虽然在一定程度上提高肿瘤对药物治疗的应答，但却会显著增加治疗相关性死亡^[19]。而Diez-Martin等进一步研究则发现，CD4⁺细胞计数>100/mm³的AIDS-DLBCL患者加用R安全且增效^[20]。因此目前含有R的治疗方案主要用在CD4⁺细胞数较高的患者。此外，也有学者认为如果患者对HARRT治疗存在病毒学应答（virological response），那么含有R的治疗方案可以明显增加疗效，改善预后^[21]。由于当地卫生条件限制，本组资料统一采用CHOP方案治疗。结果显示两组客观有效率未见明显差异，支持化疗+HAART已使HIV阳性DLBCL疗效接近HIV阴性患者的结论。研究还发现HIV阴性组的CR率明显高于HIV阳性组，这可能和HIV阳性患者就诊时一般状态较差、分期较晚（Ⅲ~Ⅳ）、IPI更高有关。

目前对于HARRT治疗的时间仍存在争议，一般认为HARRT可以和化疗同时应用，安全有效^{[16, 22]}。本研究中13例诊断时还未行HAART治疗的HIV阳性的DLBCL患者，先给予HARRT治疗，2周内再根据患者个体情况给予化疗，从而观察患者是否出现免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS）。IRIS是指HIV阳性患者在开始HAART后，尽管血浆HIV载量及CD4⁺细胞计数均有所改善，免疫重建过程中却出现HIV特征的机会性感染的病症，临床症状恶化，应避免在IRIS基础上进行化疗。本组13例患者和24例在诊断前已给予HARRT治疗的患者，在近期治疗效果上差异无统计学意义（P<0.05）。可见给予HARRT治疗后2周内开始化疗的方案并不影响患者近期疗效。

HIV阳性组更容易出现贫血、白细胞下降及继发感染，本研究HIV阳性组继发感染病例10例（27%），高于HIV阴性组3例（8.9%）。HIV阳性患者感染主要以呼吸系统、口腔和皮肤感染为主，10例感染均发生于CD4⁺细胞数≤200/mm³的患者，HIV患者本身免疫力低下，加上化疗药物引起的骨髓抑制是患者容易导致继发感染的重要原因。继发感染严重影响疗效，甚至可直接导致患者死亡，如何在化疗的同时，预防骨髓抑制及免疫力低下而引起的感染，是HIV阳性DLBCL治疗的重点。及时有效的抗感染及支持治疗是关键，对于CD4⁺细胞数低的患者，应预防性联合应用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），预防继发感染，保证化疗的顺利进行。

综上所述，DLBCL是艾滋病患者较常见的恶性肿瘤，与HIV阴性患者相比，其临床表现出更强的侵袭性，更易出现结外病变，患者就诊时往往已至中晚期。配合规范化的HARRT治疗，CHOP方案化疗可以使HIV阳性患者达到类似于HIV阴性患者的客观有效率，对改善患者的预后有积极的意义。HIV阳性DLBCL化疗继发感染仍是临床治疗重点。