0 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中最常见的亚型，约占30%~40%，为一种高度异质性肿瘤^[1]。它可原发于淋巴结或结外器官和组织，且结内和结外DLBCL具有不同的生物学行为、临床特征及预后特点^[2-3]。韦氏环（Waldeyer’s ring,WR） 又称咽淋巴环，包括鼻咽、口咽、扁桃体、软腭及舌根在内的环状淋巴组织，是恶性淋巴瘤最好发的结外器官之一。韦氏环淋巴瘤约占所有NHL的5%~10%，多见于亚洲、墨西哥等地，DLBCL为最常见的病理类型^[4-5]。原发韦氏环DLBCL的临床病理特征、治疗及预后有一定特殊性，国内研究较少。本研究回顾性分析了天津医科大学肿瘤医院123例原发韦氏环DLBCL，以探讨中国WR-DLBCL的临床特点、预后因素及治疗策略。

1 资料与方法 1.1 临床资料

收集天津医科大学肿瘤医院2006年1月至2014年6月初治的、经病理学或组织学确诊的WR-DLBCL患者共123例。临床分期根据入院时体格检查、肝肾功能、乳酸脱氢酶、浅表淋巴结及腹部彩超、胸腹盆腔CT和骨髓细胞学等结果按Coswolds改良的Ann Arbor分期（1989年）标准确定。原发于扁桃体65例（52.8%）（其中单侧扁桃体受累58例，双侧受累7例）、原发鼻咽27例（22%）、口咽19例（15.4%）、舌根5例（4.1%）、软腭4例（3.3%），≥2个部位3例（2.4%）。

1.2 治疗方法

早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者以化疗联合受累野放疗为主，包括放化疗联合52例，单纯化疗19例，单纯放疗12例。晚期（Ⅲ/Ⅳ期）以化疗为主，包括单纯化疗29例，放化疗联合11例。

放疗采用6 MV或8 MV直线加速器，照射剂量为40~50 Gy，单次剂量为1.8~2.0 Gy，4~5次/周。照射野包括面颈联合野（包括韦氏环和中上颈淋巴引流区，若病变侵及临近器官或组织，照射野应包括受累组织）和下颈切线野。部分患者采用了调强适形放疗。化疗以CHOP方案为主（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松），少数选用COP（环磷酰胺、长春新碱及泼尼松）、BACOP（博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱及泼尼松）或CHOPE（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松及依托泊苷）等方案，部分患者采用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合化疗）。

1.3 疗效评价及随访

每2周期依据Cheson标准评价近期疗效，分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progressive disease,PD）。治疗结束后，2年内每3月复查一次血常规、肝肾功能及CT或B型超声；以后3年每6月复查一次。

电话随访患者生存情况，随访截止日期为2015年6月1日。无进展生存期（progression free survival,PFS）指患者开始治疗至疾病进展的时间，总生存期（overall survival,OS）指患者开始治疗至死亡或末次随访的时间。

1.4 统计学方法

应用SPSS17.0软件进行统计学分析，Kaplan-Meier法计算生存率，生存率比较采用Log rank检验。Kaplan-Meier法进行单因素分析，Cox比例风险模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者临床表现

原发韦氏环DLBCL因肿瘤原发部位不同，临床表现亦有不同。原发扁桃体者表现为咽痛43例（66.2%）、咽部异物感24例（36.9%）、扁桃体肿物31例（47.7%）、颈部淋巴结肿大11例（16.9%）、吞咽困难10例（15.4%）和发热4例（6.2%）。原发口鼻咽者表现为鼻塞24例（52.2%）、咽部异物感21例（45.7%）、流涕、血涕15例（32.6%）、咽痛8例（17.4%）、颈部淋巴结肿大8例（17.4%）和听力下降7例（15.2%）。原发于软腭、舌根多表现为咽痛7例（77.8%）、吞咽困难3例（33.3%）和舌根肿物2例（22.2%）。治疗前75例（61.0%）患者伴颈部淋巴结受累，26例（21.1%）伴腹膜后淋巴结受累，19例（15.5%）伴锁骨上淋巴结受累，11例（8.9%）有腋窝淋巴结受累，5例（4.1%）存在纵隔淋巴结转移。

2.2 患者临床特征

全组患者中位发病年龄56岁（16~80岁），男女比例为1.41:1。Ⅰ期患者20例（16.3%）、Ⅱ期63例（51.2%）、Ⅲ期23例（18.7%）、Ⅳ期17例（13.8%）。根据IPI评分，低危（0~1分）患者69例（56.1%）、中危（2~3分）47例（38.2%）、高危（4~5分）7例（5.7%）。根据Hans分型，非生发中心型（non-GCB）74例（60.2%）占大多数，生发中心型（GCB）占39例（31.7%）、10例（8.1%）不详。17例存在结外侵犯，受累部位多为韦氏环周围组织11例，如鼻腔、眼眶、腮腺、喉部等；远处受累9例，包括肺2例，胃肠道5例和脾脏2例。ECOG评分0~1分109例（88.6%），起病时伴B症状20例（16.3%），LDH升高58例（47.2%），β2微球蛋白（β2-MG）升高42例（34.1%）。

2.3 治疗情况

123例患者中，采用R-CHOP方案治疗38例、CHOP方案44例、COP方案5例、BACOP方案4例、CHOPE方案15例、其他方案5例；单纯放疗12例。早期患者近期疗效： CR为57.8%（48/83），PR为33.7%（28/83），SD为6.0%（5/83），PD为2.4%（2/83）；晚期患者CR为32.5%（13/40），PR为50%（20/40），SD为10%（4/40），PD为7.5%（3/40）。根据治疗模式，早期患者中放化疗联合组，单纯放疗组和单纯化疗组的5年OS分别为71.7%，60.2%，40.9%，差异无统计学意义（χ₂=3.478,P=0.176）。晚期患者的单纯化疗组和放化疗联合组5年OS分别为27.8%、45.5%，差异无统计学意义（χ₂=1.057,P=0.599）；单纯化疗组中联合美罗华17例，未使用美罗华12例，5年OS分别为35.3%，15.3%，差异无统计学意义（χ₂=0.269,P=0.604）。

2.4 生存分析

随访至2015年6月1日，中位随访时间54月，失访7例，随访率92.7%。全组死亡57例，15例死于局部复发，31例死于远处转移，11例死于非肿瘤相关因素。中位OS为66月（15~102月），3年和5年OS分别为74.7%，56.3%。Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的5年OS分别为76.7%，63.5%，47.1%，10.3%，差异有统计学意义（χ₂=27.743,P<0.001）。早期患者3年和5年OS分别为84.2%和69.4%，晚期患者3年和5年OS分别为55.8%和32.7%，差异有统计学意义（χ₂=15.792,P<0.001），见图 1~2。

单因素分析显示，年龄、体质状况、B症状、Ann Arbor分期、IPI评分、LDH水平、近期疗效与WR-DLBCL预后相关，见表 1。将年龄>60岁、ECOG评分、B症状、临床分期、IPI评分、LDH升高、近期疗效等纳入Cox比例风险模型进行多因素分析发现，IPI评分[HR:3.383（95%CI: 1.484~7.715），χ₂=8.399,P=0.004]和近期疗效[HR:2.553（95%CI: 1.302~5.003），χ₂=7.451,P=0.006]为独立预后因素。

3 讨论

原发韦氏环NHL在中国的发病率明显高于欧美国家，占同期NHL的20%~30%^[6]。扁桃体为最主要受累部位，约占30%~62%^[7]，其次为鼻咽、口咽，软腭及舌根。病理类型以弥漫大B细胞淋巴瘤为主，NK/T细胞淋巴瘤及MALT淋巴瘤少见。发病初期，患者可无明显症状，多表现为咽痛或异物感，可伴吞咽困难、局部肿块，少数首发为颈部淋巴结肿大。早期诊断较为困难，易发生误诊，应值得警惕。

本研究回顾性分析了123例WR-DLBCL患者的临床特征及预后因素。患者中位年龄56岁，男女比例1.41:1，原发扁桃体占52.8%，鼻咽22%，口咽15.4%，舌根4.1%，软腭3.3%，2个部位以上者2.4%与既往报道相似^[8-9]。Qi等^[8]发现与结内DLBCL相比，WR-DLBCL多为Ⅱ期，IPI评分及肿瘤负荷较低，预后良好（5年OS为76% vs. 56%）。本研究中Ⅰ/Ⅱ期患者占67.5%，IPI低危56.1%，ECOG评分0-1分88.6%，LDH升高47.2%，β2-MG升高34.1%，也说明WR-DLBCL肿瘤负荷较轻。根据Hans分型^[10]，我们发现WR-DLBCL中non-GCB型占大多数，为60.2%，GCB型为31.7%，与翟长文等^[11]结果相似。但国外报道WR-DLBCL以GCB型为主，约占61%，预后较好^[12]。这说明DLBCL免疫亚型分布存在地域差异。此外，61%初诊患者表现为咽淋巴环和颈部淋巴结同时受累，这是由咽淋巴环的淋巴引流特点决定的，与国外研究相似^[5]。WR-DLBCL咽淋巴环和颈淋巴结引流特点值得关注。

治疗方面，目前认为早期患者放化疗联合可显著提高疾病控制率，延长生存，优于单纯放疗及单纯化疗。Laskar等^[13]分析了121例早期原发扁桃体DLBCL患者，分成单纯化疗组和放化疗联合组，放化疗组5年OS、DFS分别为85.7%、78.4%，明显高于单纯化疗组（5年OS、DFS分别为70.7%、35.6%），差异有统计学意义。Mian等^[14]分析了184例WR-DLBCL，与单纯化疗比，放化疗联合可延长患者5年总生存率（87% vs. 67%，P=0.05）。本研究中早期患者放化疗联合组、单纯放疗组及单纯化疗组5年OS分别为71.7%、60.2%、40.9%，差异无统计学意义（P=0.176），这可能与单纯放疗组Ⅰ期患者居多，预后相对较好有关。但放化疗联合在延长生存方面有明显趋势，与国内外报道相似^[14-16]。

然而，对化疗后加入放疗的最佳时期目前仍有争议。汤忠祝等^[17]认为中高度恶性韦氏环NHL应在3~4周期化疗后序贯放疗，完全缓解后再行至少2周期化疗，总周期数以6~8个为宜。郭蕊等^[15]比较了放疗前给予3周期以上化疗和少于3周期化疗的疗效，前者生存率高于后者，但差异无统计学意义。张克等^[18]给予非霍奇金淋巴瘤ⅣA期患者标准的R-CHOP方案化疗，2个周期后评价疗效，发现腹膜后淋巴结消失，直肠病变明显缩小。本研究与郭蕊等^[15]结果相似。

晚期患者应以化疗为主。美罗华的问世彻底改变了DLBCL的治疗模式，6~8周期R-CHOP免疫化疗已成为晚期DLBCL的标准方案^[19]。本研究中，晚期患者使用美罗华联合化疗17例，单纯化疗12例，5年OS分别为35.3%、15.3%，差异无统计学意义（χ₂=0.269,P=0.604），这可能与化疗方案、剂量及周期数不统一有关。

在预后因素方面，患者年龄、体质状况、B症状、Ann Arbor分期、IPI评分、LDH水平、近期疗效与生存率有明显的关系。Chang等^[20]报道化疗后是否达到CR为影响预后的独立因素。本组研究中，CR及非CR患者5年OS分别为76.1%、36.8%，差异有统计学意义，与上述报道相同 。IPI评分作为预后综合指标已广泛用于临床^[21]。李晔雄等^[22]发现IPI评分0、1和2分以上患者5年肿瘤相关生存率分别为73%、53%和25%，为韦氏环NHL独立预后因素。我们的分析也表明不同IPI组总生存有统计学差异，对判断预后、指导治疗有重要意义。

总之，原发韦氏环DLBCL患者一般状况良好、分期较早、肿瘤负荷较轻、多数可长期生存。早期以放化疗综合治疗为佳，晚期以化疗为主，美罗华联合化疗能进一步提高疗效。国际预后指数评分和近期疗效为独立预后因素。