近日，中国科学技术大学生命科学学院医学中心及中科院天然免疫和慢性疾病重点实验室教授瞿昆课题组联合美国斯坦福大学Howard Chang实验室，首次揭示了T细胞淋巴瘤（CTCL）的表观遗传调控机制。该研究成果以Chromatin accessibility landscape of cutaneous T cell lymphoma and dynamic response to HDAC inhibitors为题发表在6月15日的国际期刊《Cancer Cell》上。

基因调控是一个遗传和表观遗传修饰共同作用的复杂系统，对患者的表观遗传基因组的深入研究对于在分子层次了解许多疾病的致病机理、优化诊断和治疗方案都具有非常重要的科学意义。作者以人类T细胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma, CTCL）为研究对象，利用一种名为ATAC-seq的新技术研究CTCL患者个性化表观遗传调控机制及其对药物敏感度的决定性作用。

CTCL是一种由T淋巴细胞克隆性增生引起的较为罕见的复杂性疾病，晚期的CTCL如Sézary综合征，癌细胞可以转移至血液，导致T细胞白血病。研究者通过流式细胞技术分离正常人和患者新鲜血液中的CD4+ T细胞，利用ATAC-seq技术快速检测正常人和患者血液中微量活体T淋巴细胞的染色质开放位点，整合各类组学数据和生物信息分析技术，深度解析CTCL表观遗传指纹，构建CTCL肿瘤特异性、患者特异性和细胞特异性基因调控网络。研究者还通过追踪患者在组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）抗癌药物治疗过程中各个时间点的表观遗传状态，在时间尺度上深入研究表观遗传基因组和关键性转录因子对患者药物敏感度的动态调控机制，并准确预测患者对HDACi抗癌药物的敏感度。该论文是首个实时构建癌症个性化表观遗传调控网络的工作，一方面为研究其他疾病的个性化表观遗传调控机制建立了模板，另一方面为患者的精准医疗方案提供了科学依据，因此对推动精准医疗的发展有非常重要的科学意义。（来源：中国科学技术大学）

癌细胞抗药性竟能传染！

最近，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的科学家们发现，不同癌细胞之间可以通过激活一种胞内机制进行通讯，增强对常见化疗药物的抗性，从而促进肿瘤的存活。由Maurizio Zanetti教授领导的研究团队将这一研究结果发表在近期的《科学》子刊《Science Signaling》上。

“我们注意到，当营养缺乏或者暴露于硼替佐米（Bortezomib）和紫杉醇（Paclitaxel）等化疗药物时，经历了传播性内质网应激（TERS）的癌细胞具有更强的存活力，”文章第一作者Jeffrey J. Rodvold表示：“了解在肿瘤微环境中如何提高细胞适应力是研究癌细胞间协同作用的关键，这是癌细胞应对营养缺乏和产生集体药物抗性的一种方式。”

研究显示，TERS对Wnt信号通路的激活离不开同时作为UPR激酶和核酸内切酶的IRE1。不过，TERS的促癌细胞存活作用主要是由UPR激酶PERK以及转录因子ATF4水平的下降介导的。ATF4可阻止促细胞凋亡的转录因子CHOP的激活。当经历了TERS的癌细胞植入小鼠时，它们可产生生长更快的肿瘤。“我们的数据表明，TERS是一种细胞间通讯机制，”Maurizio Zanetti教授说：“我们知道癌细胞生活在不利的环境中，面临着营养缺乏和缺氧，这本应限制肿瘤的生长。通过传播应激反应信号，癌细胞可帮助其邻近的癌细胞应对这些不利条件，以最终存活并获得优势。”

重要的是，该研究可能解释之前的另一项发现，即来自同一遗传谱系的不同癌细胞可能在体内具有不同的功能行为特性。换句话说，一些癌细胞具有更高的适应力和存活力。这是造成肿瘤内异质性的另一种方式，而肿瘤异质性正是当前癌症治疗的主要障碍之一。这意味着，基因突变并不是肿瘤内异质性的唯一来源。

Maurizio Zanetti教授指出，研究者和医生们需要考虑到肿瘤微环境中这些持续进行的细胞动态，从而更好地了解癌症并开发出更有效的治疗方法。（来源：学术经纬）

我国科学家首次详尽揭示肝癌免疫图谱

近日，我国科学家对取自多个肝癌患者的5000余个T细胞逐个进行了基因测序，从而勾勒出每个细胞的基因表达图谱，这是世界上首次对癌症患者体内的T细胞在单细胞层面上进行如此大规模的详尽分析，为未来发现肝癌及其他癌症的免疫疗法奠定了基础。

这项由北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北大-清华生命科学联合中心教授张泽民、首都医科大学附属北京世纪坛医院暨北京大学第九临床医学院肝胆胰外科主任彭吉润教授，以及美国安进公司（AMGEN）欧阳文军博士共同合作的研究成果近日发表在国际期刊《细胞》上。

彭吉润介绍，此次研究成果，对肝癌患者的血液、肿瘤周围、肿瘤与正常组织的交界处以及肿瘤内部提取的5000余个T细胞进行了单细胞分析。“这是一种新兴的生命科学分析方法，通过分析每个细胞的DNA、RNA以及其上诸多分子团的性能来发现治疗肿瘤的靶点，此次分析了T细胞上与肿瘤免疫有关的分子团以及其他生物有效标志物，为研制新药做最基础的生命科学层次的探索。”

目前，该数据库已向全球开放，有兴趣的科研人员都可获取这些信息。（来源：光明日报）

中国研究团队巧用免疫细胞运输药物

6月19日，中国药科大学的张灿教授团队在《Nature Nanotechnology》期刊发表了最新研究成果，揭示了一种对抗胶质母细胞瘤（Glioblastomas）的新策略：利用免疫细胞运输抗癌药物，穿透血脑屏障对抗残留肿瘤细胞。这一策略能够抑制肿瘤复发，延长患癌小鼠的寿命。

张灿团队开发的药物运输系统最关键的成员是中性粒细胞（neutrophils），它具有吞噬杀菌功能，负责在受伤或炎症部位聚集对抗感染。研究者将传统化疗药物紫杉醇（Paclitaxel）用脂质包裹起来。这些特殊的脂质体（PTX）会转载入中性粒细胞中，并将细胞注入3种患有胶质母细胞瘤细胞的小鼠模型中（已经接受手术治疗切除主要肿瘤肿块）。结果显示，装载有药物胶囊的中性粒细胞能够在炎症信号的引导下，穿过血脑屏障到达肿瘤切除区域，消灭残余的癌细胞，从而抑制肿瘤的复发和发展。但这一创新疗法无法完全阻止肿瘤的复发。“在研究中接受中性粒细胞治疗而幸存下来的小鼠并没有完全治愈，在它们的大脑中依然会检测到肿瘤细胞。”通信作者莫然教授强调道。

埃默里大学的神经肿瘤学家Erwin Van Meir对这项研究给予了肯定，利用中性粒细胞穿过血脑屏障的特性运输药物进入大脑内部的思路是有价值的，有望用于治疗神经性衰退疾病以及其他炎性反应性脑疾。“任何能够招募中性粒细胞聚集的疾病都有可能成为这一策略的应用目标。”但是，在动物试验中，该团队用于治疗的中性粒细胞数量是正常小鼠体内同种免疫细胞的10倍！这意味着，未来临床中这一治疗策略所需要的血液量可能相当大。

目前，张灿团队正在积极准备针对中性粒细胞运输药物系统的临床前试验。他们希望这一治疗策略能给胶质母细胞瘤患者带来一些新希望。（来源：生物探索）

肿瘤治疗靶点研究新突破：AGR2蛋白

上海交通大学药学院李大伟教授课题组经过多年研究揭示了乳腺癌中高表达的人前梯度蛋白2（AGR2）在肿瘤发生发展中的新作用机制。同时，根据相关机制开发的人源化抗体药物Agtuzumab（18A4Hu）在抗肿瘤及药物联用方面也表现出了优良的治疗效果，相关的一系列研究发表在Nature子刊《Oncogene》上以及Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

AGR2是一种在多种腺癌中高表达的蛋白，多项研究表明AGR2蛋白对肿瘤的生长、存活、迁移及恶性转化有促进作用。然而，以往的研究主要集中在探寻AGR2对肿瘤细胞自身的作用机制，分泌到细胞外的AGR2对肿瘤微环境中的非肿瘤细胞的作用鲜有报道，相关机制研究更是空白。

李大伟团队在观察裸鼠荷瘤实验中AGR2抗体18A4的抑制肿瘤效果时受到启发，猜测AGR2可能参与了肿瘤的血管形成。该团队通过细胞学实验验证发现，AGR2蛋白能够促进血管内皮生长因子VEGF和碱性成纤维细胞生长因子FGF2的促血管形成活性。进一步的分子生物学研究表明，AGR2可以直接和VEGF、FGF2相结合，并能够通过促进VEGF和FGF2分子自身的二聚化方式增加肿瘤局部环境中的活性VEGF和FGF2浓度，最终导致血管内皮细胞及成纤维细胞向肿瘤细胞周围迁移和聚集，为肿瘤微环境的形成提供有利条件。

这是首次将分泌型AGR2蛋白与肿瘤微环境中的蛋白信号网络联系起来，揭示了AGR2在肿瘤信号传递网络中所扮演的角色，为基于AGR2的肿瘤治疗药物的开发提供了科学的理论指导。

该团队还针对性的开发了能够有效阻断分泌型AGR2蛋白作用通路的抗体，并通过对相关抗体进行人源化及去免疫原性改造，所获抗体不仅能保留对AGR2的阻断效果，还能极大降低其后续用于人体治疗时的副作用，为推动基于AGR2的免疫治疗奠定了物质基础。（来源：上海交通大学）