0 引言

Ⅲ期食管癌术后总体疗效不佳，多数患者术后出现复发和（或）转移^[1-7]；我们已经报道食管癌术后病理Ⅲ期患者的疗效及预后因素^[8]；对T4期食管癌术后疗效相关报道不多^[2-5]，本研究拟探讨食管癌术后pT4N0~3M0期患者的预后及其影响因素，供临床参考。

1 资料与方法 1.1 一般临床资料

收集2008—2011年在河北医科大学第四医院胸外科行食管癌根治术、术后病理分期为pT4N0~3M0期、术后生存至少1月、术前相关检查无远处转移患者77例。其中男59例、女18例，中位年龄61岁（范围43~80岁）；病变位于胸上、中、下段分别为4、39和34例，食管肿瘤中位长度6 cm（范围2~15 cm）。74例采用胸腹两野手术、3例行三野手术，术中清扫淋巴结中位数9枚（范围1~25枚）；术后病理：鳞癌51例、腺癌16例、其他10例（腺棘细胞癌3例、腺鳞癌1例、小细胞癌6例），有8例残端阳性，3例有脉管瘤栓；pN分期：N0、N1、N2、N3分别为23、31、20和3例。

1.2 术后辅助治疗

77例中25例单纯手术、39例行术后辅助化疗、7例行术后辅助放疗、6例术后辅助放化疗。术后化疗采用铂类为基础的两药联合方案，中位化疗3周期（范围1~6）；术后放疗者胸上、中、下段分别为1、5和7例，术后辅助放疗多在手术后6周内进行，放疗剂量为50~60 Gy^[8]。

1.3 随访方法

患者术后前2年每3月复查1次，2年后每半年复查1次，复查主要为胸腹CT和食管造影，必要时行全身骨扫描、MRI、胃镜等检查。末次随访日期为2014年9月31日。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，单因素分析应用Kaplan-Meier法，组间比较采用双尾Log rank法；Cox单因素和多因素回归模型分析影响术后生存的危险因素，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 术后生存情况

全组至随访期结束，77例中44例疾病进展，其中局部区域复发27例、远处转移12例、局部合并远处转移5例；局部区域复发（包括5例混合复发）者中颈部淋巴结复发者8例、纵隔复发者23例（有3例吻合口复发、1例瘤床区复发）、腹腔淋巴结复发者6例（包含2个区域同时复发者）；远处转移者中以肺、肝转移多见。全组随访期末生存26例，死亡51例，其中死于肿瘤进展者40例（局部区域复发24例含吻合口复发3例、远处转移11例、局部合并远处转移5例）、手术相关死亡6例（术后衰竭3例、食管气管瘘1例、吻合口破裂大出血1例、呼吸衰竭1例）、其他疾病死亡3例（心肌梗塞2例、脑溢血1例）、死因不详2例。

2.2 术后生存率

全组pT4期食管癌术后1、3、5年总生存率分别为68.8%、39.0%和35.3%，中位OS为24月（95%CI: 18.9~29.1月）。Cox单因素分析，病变部位和pN分期（pN3仅3例遂于pN2期合并分析）与OS有关（P < 0.05）；而性别、年龄、肿瘤长度、清扫淋巴结数目、残端阳性与否、术后病理和术后辅助治疗与总生存率无关（P > 0.05）；Cox多因素分析，pN分期是影响总生存率的唯一独立危险因素。pN1期与pN0期相比，死亡风险差异无统计学意义，而pN2~3期死亡风险增加4.5倍，见表 1。

2.3 无进展生存率

全组pT4期食管癌术后1、3、5年无进展生存率分别为64.8%、43.6%和34.6%，中位无进展生存期（progress-free survival, PFS）为21月（95%CI: 13.2~28.8）。Cox单因素分析，病变部位和pN分期与PFS有关（P < 0.05），而性别、年龄、肿瘤长度、清扫淋巴结数目、残端阳性与否、术后病理和术后辅助治疗与PFS无关（P > 0.05）；Cox多因素回归分析，pN分期和清扫淋巴结数目是影响PFS的独立危险因素，见表 1。与pN0期相比，pN1和pN2~3期肿瘤进展风险分别增加1.9和6.5倍；清扫淋巴结数目≥10枚者肿瘤进展风险比 < 10枚者约降低62%；另外，胸中段癌肿瘤进展风险有高于胸下段癌的倾向（P=0.07）。

3 讨论

对于T4期食管癌，国外多推荐采用新辅助放化疗加手术或根治性放化疗^[9]。Fujiwara等^[2]报道，新辅助放化疗的T4期食管癌术后5年总生存率和无疾病生存率分别为28.3%和26.1%；Pimiento等^[10]报道，pT4期食管癌新辅助放化疗+手术的5年总生存率和无进展生存率分别为35%和36%。Shimoji等^[11]报道，食管癌新辅助化疗/放化疗后5年总生存率为35%；Jingu等^[12]报道，T4N0~1M0期食管癌根治性放化疗后4年总生存率为33%；笔者曾报道140例T4期食管癌放疗或放化疗后4年总生存率为16.9%^[13]。提示T4期食管癌新辅助放化疗加手术和根治性放化疗疗效相似。

国内可切除的T4期食管癌多采用手术+术后辅助治疗的模式。Chen等^[5]报道食管鳞癌三野根治术后pT4期患者的5年总生存率为24.8%，中位OS为22月；Wang等^[14]报道，22例pT4期食管癌R0术后5年总生存率仅为13.6%。胡祎等^[15]报道，41例pT4N1N0食管鳞癌术后5年总生存率为15.9%；张合林等^[3]报道，1984—1989年间7例pT4期食管癌术后3、5年总生存率为40%和0；祝淑钗等^[4]报道，我院2002—2006年51例pT4期食管癌术后3、5年总生存率为26.5%和19.9%，中位OS为19月；本研究中，食管癌术后pT4N0~3M0期患者5年总生存率和无进展生存率分别为35.3%和34.6%，中位OS和PFS分别为24和21月；疗效与国外新辅助放化疗联合手术者相似^{[2, 10-11]}；pT4期食管癌术后OS有增加趋势，疗效好于国内相关报道^{[5, 14-15]}；这可能与手术适应证的严格选择、手术技术的提高、术后病理诊断水平提高等诸多因素有关；但pT4期食管癌术后总体疗效仍不佳。

本研究中，pN分期是影响pT4N0~3M0期食管癌术后OS和PFS的独立危险因素。pN0、pN1和pN2~3期食管癌术后5年总生存率分别为55.5%、38.7%和0，中位OS分别为62、24和14月（P < 0.01）；pN0、pN1和pN2~3期5年无进展生存率分别为63.2%、29.3%和0，中位PFS分别为62、23和9月（P < 0.01）。Shimoji等^[11]也报道，pT4期食管癌新辅助放化疗+手术后pN分期与OS有关；Chen等^[5]报道食管鳞癌三野根治术后pN分期影响OS；因此，术后N分期越晚、预后越差。本研究中，食管原发肿瘤位置也是影响OS和PFS的重要因素之一。pT4N0~3M0期胸上、中和下段食管癌术后3、5年总生存率分别为25%和0、22.6%和21.4%、55.9%和51.9%，中位OS分别为6、21和62月（P=0.04）；术后3、5年无进展生存率分别为33.3%和0、29.0%和23.2%、60.8%和52.5%，中位PFS分别为11、18和62月（P=0.02）。考虑：（1）可能与食管癌淋巴结转移规律有关^[16-17]，即胸上段癌淋巴结转移主要向上、胸下段癌淋巴结转移主要向下，胸中段癌淋巴结转移为上下双向性；（2）与本研究手术主要为左胸入路胸腹两野手术方式^{[3-4, 8]}有关，即上纵隔清扫多不充分、颈部淋巴结常规不清扫。

本组中清扫淋巴结数目相对偏少，结果清扫淋巴结 < 10枚者PFS明显低于≥10枚者；Groth等^[18]报道，4 882例食管癌术中清扫淋巴结数0、1~11、12~29和≥30枚者，术后5年总生存率分别为27.7%、28.5%、30.9%和47.4%（P < 0.01），5年肿瘤特异性生存率为34.3%、34.7%、35.8%和51.3%（P < 0.01）；Risk等^[19]报道，食管癌术后pT3~4期者，术中清扫淋巴结≥30者OS最高；清扫淋巴结不充分者有可能有亚临床病灶残留，增加术后疾病进展概率。

本组随访期间57%（44/77）患者疾病进展，其中以局部区域复发最常见、尤其是局部区域淋巴结转移，瘤床区和吻合口复发均少见；提示术后局部区域辅助治疗很重要。但本组中pT4期食管癌术后辅助化疗或放疗均未能明显改善OS和PFS，可能与本组资料为回顾性、病例数偏少、化疗方案不统一、化疗强度不足、放疗靶区设计不够合理等有关；需要增加样本量以及进行前瞻性研究来证实。

总之，pT4期食管癌术后pN分期是最重要的预后因素，分期越晚、预后越差；食管原发肿瘤位置也影响预后，胸下段癌预后相对较好，胸中上段癌预后较差。