钙化性主动脉瓣疾病(calcific aortic valve disease，CAVD)是一种随着年龄的增长而增加，且以瓣膜内钙质沉积为特征的老年人常见的心脏瓣膜病变。随着我国人口年龄结构的改变以及期望寿命的延长，CAVD的发生率日益上升，已成为最常见的瓣膜病，是仅次于高血压和冠心病的第三大心血管疾病，而且随着风湿性心脏病发病率的降低，CAVD已成为主动脉瓣膜置换的首要病因。主动脉瓣硬化到钙化性主动脉瓣狭窄(calcific aortic stenosis,CAS)是一个逐渐进展的过程，临床上常用心脏多普勒超声和CT扫描作为非侵入性检查来监测CAS的进展，超声检查以主动脉瓣口面积(AVA)、最大跨瓣血流速度(Vmax)、跨瓣压差峰值(PG)、跨瓣压差平均值(MG)等指标评价CAS严重程度，CT扫描以测定主动脉瓣钙化(aortic valve calcium,AVC)积分来评价瓣膜钙化的严重程度。在美国，25%左右的75岁以上老年人发现有主动脉瓣硬化，但其中仅有2%~3%最终进展为CAS[1-2]。CAVD患者平均病程约为8年，一旦出现临床症状，若不行瓣膜置换，5年存活率不到20％[1]。因此，早期药物治疗预防或延缓其进展具有极其重要的意义。目前，研究较多的药物有他汀类药物、肾素—血管紧张素抑制剂、抗骨质疏松药物，以及尚在研制中的5型磷酸二酯酶抑制剂、烟酸缓释片降低脂蛋白A、维生素K补充治疗、β受体阻滞剂等。本文就近年来CAVD药物治疗的相关研究进行综述，希望能为CAVD进一步探索及临床药物治疗提供参考。
1 他汀类药物临床研究结果显示，CAS患者体内胆固醇浓度明显高于瓣膜正常患者。对家族性高胆固醇血症患者的研究结果也证实：CAS在纯合子突变的家族性高胆固醇血症患者中很常见，而在杂合子突变患者中也不少见[3]。Otto等[4]描述了CAVD的组织学特征：在硬化和狭窄的瓣膜上可以看到来源于血浆脂蛋白的脂质在瓣膜钙化处沉积。这些脂质进入瓣膜间质被氧化，具有高度的细胞毒性，作用于内皮细胞及瓣膜成纤维细胞，同时激活炎性细胞并启动钙化过程。另外，遗传学研究表明，载脂蛋白A1、B、E基因多态性与CAS的发生、发展有关[5-6]。
基于胆固醇在心血管疾病中扮演的重要角色以及对瓣膜钙化性病变的病因探讨，近年来认识到他汀类药物具有调脂及多效作用，是有可能延缓CAVD疾病进展的理想药物，因此目前治疗CAVD的临床研究中他汀类药物最多。自2000年以来，多个回顾性非随机临床试验结果均支持他汀类药物可以显著延缓CAS疾病进展，然而随后进行的五项前瞻性临床试验，包括四项随机对照临床试验(randomized controlled trials，RCT)结果并不一致。
2005年报道的SALTIRE(Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial，Impact on Regression)研究是关于他汀类药物治疗CAS的第一个RCT研究[7]。该研究将155例没有他汀类药物适应证的CAS患者随机分为阿托伐他汀(80 mg/d)治疗组或安慰剂组，随访25个月，结果表明他汀类药物治疗尽管可以降低50%以上的低密度脂蛋白胆固醇，但并未减缓CAS的进展速度，主动脉瓣血流动力学进展主要评价指标如AVA、Vmax、PG、AVC积分等在他汀类药物治疗组与对照组之间差异无统计学意义。排除重度CAS即Vmax基线水平大于4 m/s的轻—中度狭窄患者，延长他汀类药物治疗时间仍不能延缓其进展。次要研究终点包括主动脉瓣置换、死亡、住院治疗等，治疗组与对照组差异也无统计学意义。
2007年报道的RAAVE(Rosuvastatin Affecting Aortic Valve Endothelium)研究是首个表明他汀类药物可延缓CAS进展的前瞻性研究[8]。虽然此研究排除了冠心病患者，但治疗组的患者均因有高脂血症而给予罗苏伐他汀20 mg/d治疗，对照组则根据当时指南无需他汀类药物治疗。因此该研究虽为前瞻性，但缺乏随机性；两组患者的低密度脂蛋白基线水平也有差异，且他汀组高血压、糖尿病、高三酰甘油患者所占比例更大。随访18个月，结果显示两组在主动脉瓣血流动力学进展主要评价指标如AVA、Vmax、PG、MG等方面差异均有统计学意义，直线回归分析显示CAS进展速度与随访期间血浆低密度脂蛋白水平呈负相关。
2008年报道的SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)研究是目前关于他汀类药物治疗CAS最大的一个多中心RCT研究[9]。该研究将纳入的1873例轻—中度CAS患者随机分为40 mg/d辛伐他汀+10 mg/d依泽替米贝治疗组和安慰剂组，平均随访52.2个月，主要研究终点是复合心血管事件包括主动脉瓣狭窄相关事件(主动脉瓣置换术和主动脉瓣严重狭窄导致充血性心力衰竭)和心血管缺血性事件(心源性死亡、非致命性心肌梗死、需住院的不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介入治疗以及非出血性脑卒中)。结果治疗组发生主要研究终点事件333例，对照组355例；治疗组行主动脉瓣置换术267例，对照组278例；治疗组比对照组患者少发生心血管缺血事件，主要原因是需行冠脉搭桥术患者较少。超声心动图结果显示，Vmax改变在治疗组与对照组无差异。治疗组比对照组平均降低低密度脂蛋白胆固醇至少50％，尽管降脂作用持续至少4年，但是CAS患者未能从中获得明显效益，也未能有效地减少瓣膜狭窄相关事件。
2010年报道的ASTRONOMER(Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin)研究是关于他汀类药物治疗CAS的另一个RCT研究[10]。该研究将269例无他汀药物适应证的轻—中度CAS患者随机分为瑞舒伐他汀40 mg/d治疗组和安慰剂组，平均随访3.5年。结果显示，主动脉瓣血流动力学进展主要评价指标如AVA、PG两组均无差异；终点事件包括心源性死亡、主动脉瓣置换、缺血性事件，两组亦无差异。他汀治疗尽管降低低密度脂蛋白胆固醇超过50%，但并未延缓CAS进展，亦不能减少相关临床事件的发生。
2013年Panahi等[11]报道的一个RCT研究纳入75例轻—中度CAS患者，随机分为阿托伐他汀20 mg/d治疗组或安慰剂组，随访1年，结果表明治疗组和对照组进展为重度CAS的患者比例相当，且评价CAS严重程度的超声心动图参数两组间无差异。
近年来学界认为，CAVD早期即存在主动脉瓣硬化，但尚未出现瓣膜狭窄时期可能是进行药物干预的最佳时机。然而，他汀类药物对于主动脉瓣硬化的影响目前尚缺少前瞻性的临床研究，仅有2012年Ardehali等[12]进行的一项回顾性研究报道了他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)等药物对于主动脉瓣硬化患者疾病进展和病死率的影响。该研究纳入4105例主动脉瓣硬化患者，随访3年，结果显示，他汀治疗可降低患者的病死率、缺血性心脏疾病和充血性心力衰竭患者住院率及进展为CAS的概率；ACEI或ARB仅降低缺血性心脏疾病和充血性心力衰竭患者的住院率，不能降低患者的病死率和延缓进展为CAS的进程。
从以上的研究来看，合并有冠心病、糖尿病或严重高脂血症等具有他汀类药物治疗适应证的CAS患者，使用他汀类药物治疗的同时可延缓CAS进展，并可减少其他心血管终点事件的发生。但CAS疾病进展速度与血清低密度脂蛋白胆固醇水平之间是否有相关性目前仍有争议，至少从目前的研究结果来看，用他汀类药物治疗低密度脂蛋白升高的患者可延缓其CAS进展，然而对胆固醇水平正常的CAS患者效果则不明显。因此，除非有进一步的研究证实，否则根据现有指南不需要他汀类药物治疗的CAS患者尚没有他汀类药物治疗的适应证。目前尚未公开报道的几个关于他汀类药物治疗CAS的RCT研究正在进行中，如STOP-AS研究[13]、AORTICA研究[14]和STAAT研究[15]。我们相信，扩大样本量，针对CAVD不同病变阶段，进一步优化试验设计、设立良好的试验对照及进行足够的时间随访后，这些研究对探索他汀类药物治疗CAVD的结果无疑是值得期待的。
2 肾素—血管紧张素系统研究证实，狭窄主动脉瓣膜中血管紧张素转换酶表达和活性增加，O’Brien等[16]认为循环中低密度脂蛋白进入瓣膜同时也携带血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme ，ACE)避入瓣膜病损处。病变瓣膜钙化处还表达血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅲ型受体。瓣膜狭窄过程中激活糜蛋白酶、组织蛋白酶G，随后血管紧张素Ⅱ形成增加。因血管紧张素Ⅱ具有促炎症及促纤维化特性，推测血管紧张素Ⅱ可能在主动脉狭窄中扮演重要角色。
主动脉瓣狭窄导致心脏的继发改变有左心室肥大、左心室肌重构、左心功能障碍、心肌缺血(伴或不伴有冠脉动脉粥样硬化)和高危心脏性猝死。左心室肥厚是恶性心脏事件的重要危险因素，也是主动脉瓣置换术预后的重要预测因素。动物实验表明，ACEI可以改善心室重构，延缓CAS引起的继发心脏改变，降低心脏性猝死。
基于对CAS组织病理学的观察研究和肾素—血管紧张素系统在CAS继发的心脏改变中的作用，有学者提出通过干预肾素—血管紧张素系统延缓CAS进展或改善疾病预后的假说，尽管证实ACEI可安全有效地用于多种心力衰竭患者，但是对于重度CAS患者，由于其可能导致低血压或心肌低灌注、心输出量降低的风险而一直禁用，目前尚缺乏临床证据证实这一传统观点。
2004年报道的SCOPE-AS(Symptomatic Cardiac Obstruction-Pilot Study of Enalapril in Aortic Stenosis)是评估重度CAS患者使用ACEI类药物安全性和有效性的一个双盲RCT[17]。该研究将56例有症状的重度CAS患者随机分到依那普利治疗组(37例)和安慰剂组(19例)，随访1个月，依那普利起始剂量从2.5 mg每日两次逐渐增加至10 mg每日两次，结果显示左心室收缩功能保留的32例CAS患者可以很好地耐受依那普利，未发生低血压或晕厥事件；另外5例伴有左心室收缩功能下降或合并充血性心力衰竭的患者中有3例因发生低血压而终止试验；治疗组中34例可耐受依那普利完成试验的患者，与对照组相比，Borg呼吸困难指数、6 min步行距离、纽约心脏病学会(NYHA)分级改善均有显著性差异。该研究表明，有症状的重度CAS患者可以较好地耐受依那普利治疗，其活动耐量显著提高，呼吸困难症状可以得到明显改善，但合并左心室收缩功能下降或充血性心力衰竭的CAS患者发生低血压或晕厥的风险较高。
2011年Nadir等[18]对1993—2008年初诊为CAS的2117例患者进行回顾性研究，其中699例予ACEI或ARB药物治疗，随访4年余，其中1087例患者(51%)死亡，1018例(43%)患者发生心血管事件，Cox回归模型和倾向性分析显示，ACEI或ARB可使CAS患者的死亡风险整体降低24%，发生心血管事件的风险降低23%。
2014年报道的ACCESS(Acute Haemodynamic Effects of Treatment with ACE-Inhibitors in Patients with Symptomatic Aortic Stenosis)试验是研究ACEI对于重度CAS患者安全性和短期血流动力学影响的一项RCT[19]。该研究纳入44例重度CAS患者，随机分为群多普利22 mg/d(22例)治疗组和安慰剂组(22例)，最长随访时间为8周，在试验开始、第3天及结束时，分别在静息和活动时进行右心导管和超声心动图检查，评估心脏收缩和舒张功能。结果显示，在试验第3天，与对照组相比，治疗组收缩压和全身动脉顺应性均有显著改变，而左心室收缩末期容积无明显改变。平均随访49 d发现，两组左心室收缩末期容积和氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)均有明显改变。随访期间未发现症状性低血压事件。
目前已经报道的关于ACEI延缓CAS进展或改善疾病预后的RCT研究甚少，现有的临床证据倾向于左心室收缩功能保留的重度CAS患者、轻—中度CAS患者以及合并高血压的中—重度CAS患者应用ACEI在改善心脏血流动力学方面可能获益，且较安全，而对于合并左心室收缩功能下降或充血性心力衰竭的重度CAS患者则发生低血压或晕厥风险较高，不建议使用ACEI或ARB。关于ACEI或ARB治疗CAS，目前尚有两项RCT研究仍在进行中，ALFA(A Randomized Trial of Angiotensin Receptor blocker,Fimasartan,in Aortic Stenosis)是研究非马沙坦对于中—重度无症状CAS患者安全性和有效性的一个RCT研究[20]，ROCK-AS(The Potential of Candesartan to Retard the Progression of Aortic Stenosis)研究坎地沙坦对于CAS的关键致病环节如炎症、脂质沉积、纤维化、钙化程度的影响[21]。关于ACEI类药物对CAVD的疗效，目前临床证据不多，因此需要大样本的RCT研究进一步明确ACEI类药物在CAVD患者中的安全性和有效性。
3 抗骨质疏松治疗瓣膜钙化形成是CAS的主要组织病理学特征，钙磷代谢紊乱与CAS的关系早已引起学界关注。终末期肾病患者常存在显著钙磷代谢紊乱，而且严重慢性肾病患者多继发甲状旁腺功能亢进，CAS发病率增加。在肾功能正常人群中，血浆甲状旁腺素升高和维生素D减少是CAS发生的独立危险因素[22]。Ortlepp等[23]研究表明，维生素D受体基因多态性是CAS潜在的遗传标志，主动脉瓣狭窄组患者编码维生素D受体基因多为B，而不是正常b等位基因。这种患者骨丢失更多，更易发生营养不良性钙化。
钙磷代谢紊乱易导致骨质疏松，研究发现CAS与骨质疏松之间存在很多相似之处，两者都表现为高骨转换，存在雌激素水平不足、脂代谢紊乱、慢性炎症和维生素D代谢异常等。骨保护素作为骨代谢标志物，在骨质重塑时出现改变，血骨保护素水平与CAS患者预后密切相关的研究结果提示其可能参与瓣膜钙化形成，钙磷代谢影响瓣膜钙化[24]。
五项回顾性分析结果提示，抗骨质疏松治疗可延缓CAS进展，应用二磷酸盐治疗能有效延缓CAS血流动力学进展，但结果尚不统一。表 1汇总了五项有关改善钙磷代谢对CAS进展影响的研究资料。这些研究均为小样本，其价值尚需要大规模前瞻性临床试验明确。目前在进行中的SALTIRE Ⅱ (Study Investigating the Effect of Drugs Used to Treat Osteoporosis on the Progression of Calcific Aortic Stenosis) 是一项关于抗骨质疏松治疗对CAVD影响的RCT研究[25] ，我们期待更多的临床研究能进一步明确抗骨质疏松治疗对于延缓CAVD进展的有效性。
4 其他治疗靶点全基因关联研究表明，脂蛋白[Lp(a)]水平介导的LPA基因座遗传变异与CAS相关[31]，今年两项前瞻性研究也证实了这一结果，Kamstrup等[32]研究表明，血清 Lp(a)水平介导的LPA基因座遗传变异(rs10455872)G等位基因携带者罹患CAS的风险显著增加，而且血清Lp(a)水平增高(>90 mg/dL)时，可使CAS风险增加3倍；Arsenault等[33]的研究也得到同样的结论。因此针对Lp(a)的药物可能成为潜在的治疗靶点，关于烟酸缓释制剂降低Lp(a)是否影响CAVD早期病变，包括主动脉瓣硬化和轻度CAS的一项RCT研究目前尚在进行中[Early Aortic Valve Lipoprotein(a) Lowering Trial][34]。尚在进行中的临床试验还包括5型磷酸二酯酶抑制剂[35]、维生素K补充治疗[36]、β-受体阻滞剂[37]等对CAVD疾病进展的影响。
5 总 结近年来对CAVD病因、病理及发病机制的研究取得了很大的进步，尤其是遗传学机制的研究，为药物治疗延缓或阻断该疾病进展提供了希望。然而，作为一种遗传因素与环境因素相互作用，涉及复杂细胞分子学机制的慢性进展性疾病，其确切发病机制尚不明确，目前尚无有效的药物可以预防或延缓其进展。但随着CAVD的药物治疗研究越来越多，我们相信在不久的将来这些研究结果可以应用于临床，指导CAVD患者的药物治疗。
| 作者(发表年) | 入选时的临床情况 | 入选人数 | 观察时间(年) | 研究结果 |
| Skolnick等[26] (2009) | 跨瓣压差峰值 <64 mmHg | 抗骨质疏治疗18 例，对照组37例 | 2.40±1.00 | 两组的主动脉瓣口面积均变小，治疗组缩小的面积比对照组 更小 |
| Sterbakova等[27] (2010) | 跨瓣压差平均值 >10 mmHg | 二磷酸盐治疗28 例，对照组75例 | 2.42±1.08 | 两组的跨瓣压差峰值均增加，但治疗组年平均变化比对照组 小；治疗组跨瓣压差平均值减少，而对照组的则增加 |
| Innasimuthu等[28] (2011) | 主动脉瓣口面积 0.6~2.0 cm2 | 二磷酸盐治疗8 例，对照组68例 | 1.92±0.42 | 治疗组主动脉瓣口面积增加，对照组主动脉瓣口面积减小。两 组的跨瓣压差峰值、跨瓣压差平均值变化均未见显著差异 |
| Aksoy等[29] (2012) | 主动脉瓣口面积 1.0~2.0 cm2 | 二磷酸盐治疗219 例，对照组219例 | 5.10±2.40 | 主动脉瓣口面积、跨瓣压差峰值、跨瓣压差平均值变化，治疗 组和对照组差异无统计学意义 |
| Saeed等[30] (2012) | 未提供入选对象 的临床情况 | 二磷酸盐治疗52 例，对照组51例 | 3.33 | 治疗组最大跨瓣血流速度增加的速度比对照组慢;治疗组跨 瓣压差平均值变化率比对照组小 |
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